群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法

Chin J Clin PharmacoVol 29 No. 9 September 2013( Serial No 167)新約臨床試驗群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法熱Study approach of population pharmacokineticsPopular Topic in Clinical Trial ofNew Drugs張招2,單愛(ài)蓮3,趙榮生12,摘要:本文著(zhù)重對群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法和研究過(guò)程進(jìn)行介紹,使讀者進(jìn)一步翟所迪12了解非線(xiàn)性混合效應模型方法的特點(diǎn)和具體應用。關(guān)鍵詞:非線(xiàn)性混合效應模型;模型建立;群體藥代動(dòng)力學(xué)研究過(guò)程中圖分類(lèi)號:B969.1;B969.3文獻標志碼:A(1.北京大學(xué)第三醫院藥劑科,北京100191;文章編號:1001-6821(2013)09-0643-042.北京大學(xué)治療藥物監測和臨床毒理中心,北京100191;3.北京大學(xué)第一醫院臨床藥理研Abstract The study approach and general process of population pharma究所,北京100034)introduced in this paper, which was helpful for reader tofurther understand the characteristics and detail application of nonlinearZHANG Chao, SHAN Ai-lianmixed effect modeling approachZHAO Rong-shengKey words: nonlinear mixed effect modeling; model building; studyZHAI Suo -d i'.2process of population pharmacokinetic群體藥代動(dòng)力學(xué)研究目前最為常用的是非線(xiàn)性混合效應模型(I. Department of Pharmacy, Peking( Nonlinear mixed effect modeling, NONMEM)法,是在傳統藥代動(dòng)力University Third Hospital, Beiying學(xué)研究方法的基礎上發(fā)展起來(lái)的100191, China; 2. Therapeutic Drug1傳統藥代動(dòng)力學(xué)Monitoring and Clinical Toxicity Center1.1研究方法of Peking University, Beijing 100191簡(jiǎn)單合并數據法( naive pool data,NPD)簡(jiǎn)單合并數據法將China; 3. Institute of Clinical pharma所有個(gè)體的數據合并之后進(jìn)行處理,假設這些數據均來(lái)自于同一個(gè)cology, Peking University First Hospi體,不考慮個(gè)體間的差異,均一對合并數據進(jìn)行擬合,求出藥物動(dòng)力tal, Beijing 100034, China)學(xué)參數,其簡(jiǎn)單易行。但是,它無(wú)法區分個(gè)體間變異與隨機效應;數據合并后無(wú)法再求算每個(gè)個(gè)體的藥物動(dòng)力學(xué)特征,只能得到籠統的藥代動(dòng)力學(xué)參數,無(wú)法得到個(gè)體信息。簡(jiǎn)單平均數據法( naive average data,NAD)簡(jiǎn)單平均數據法是將每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的個(gè)體的數據先進(jìn)行平均,然后再對數據進(jìn)行擬合,求出藥物動(dòng)力學(xué)參數21。在擬合中可以對各數據點(diǎn)以相應的標準差進(jìn)行加權。這種方法要求個(gè)體之間的采樣時(shí)間必須一致。與NPD法相似,優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單。但是NAD法容易導出錯誤模型;平均之后使數據平滑化,可能使一些有意義的藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)特征(如腸肝循環(huán)等)被掩蓋掉;無(wú)法具體分析不同亞群之間差異的特征;也無(wú)收稿日期:2013-07-02修回日期:2013-08-05法區分個(gè)體間和個(gè)體內的隨機差異,其得出的觀(guān)測值與擬合值之間作者簡(jiǎn)介:張弨(1977-),女,副主任藥師,博的差異來(lái)自于多個(gè)來(lái)源部分之和無(wú)法講一步區分士,主要從事群體藥代動(dòng)力學(xué)和臨床標準兩步法( standard中國煤化工兩步法是傳統藥藥學(xué)工作LCNMH一個(gè)體數據分通信作者:單愛(ài)蓮,編審代動(dòng)力學(xué)中最常用的方法Tel:(010)82802446別進(jìn)行擬合,得出每一個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)參數;第二步:求算個(gè)體參E-mail:alssal1296@@126.com數的平均值和方差,作為最終的群體參數。STS法應用簡(jiǎn)單,一般的644中國臨床藥理學(xué)雜志第29卷第9期2013年9月(總第167期)藥物動(dòng)力學(xué)軟件均可以完成。STS法的局限性在于該差模型偏倚、給藥或者采樣誤差造成。其最常用的法必須先對所有個(gè)體應用相同的模型進(jìn)行擬合表達方式有加法模型和比例模型。公式如下1.2傳統法的缺點(diǎn)y三f(x,P)+E藥代動(dòng)力學(xué)研究必須密集采樣;無(wú)法定量藥代動(dòng)其中,y是第個(gè)體在k周期的第j個(gè)觀(guān)察點(diǎn);f(…)力學(xué)參數的變異性(個(gè)體內個(gè)體間和周期間變異);無(wú)是個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數預測值,是P4和獨立變量x法進(jìn)行不同種屬、人群或者給藥方案間的外推和預測;(通常為時(shí)間或者劑量)的函數;e是殘差變異,用于無(wú)法進(jìn)行復雜體系的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)相互關(guān)系研描述個(gè)體預測值與實(shí)際觀(guān)察值之間的差別,e假設服究;無(wú)法進(jìn)行多個(gè)研究的集合分析;無(wú)法進(jìn)行協(xié)變量和從均值為0,方差為δ的正態(tài)分布。包括疾病進(jìn)展在內的影響因素的動(dòng)態(tài)分析和預測。群體藥代動(dòng)力學(xué)方法可以對不同來(lái)源的大規模數2群體藥代動(dòng)力學(xué)( NONMEM)法據進(jìn)行分析,探討它們間的相互關(guān)系。 Sheiner教授認NONMEM法解決了傳統藥代動(dòng)力學(xué)研究方法的為,該方法體現了學(xué)習-驗證的過(guò)程。群體藥代動(dòng)力學(xué)主要缺點(diǎn),用 FORTRAN語(yǔ)言編制(說(shuō)明書(shū))。目前的模型建立的過(guò)程實(shí)際上是驗證已知理論并獲得新知識最新版本為 NONMEM7。由于 FORTRAN語(yǔ)言的不的過(guò)程因此群體藥代動(dòng)力學(xué)研究不能簡(jiǎn)單的認為是數友好需要其他程序作為輔助進(jìn)行模型建立,最常用據處理,它已經(jīng)是一個(gè)學(xué)科體系,一個(gè)系統研究過(guò)程。的的包括 Perl speak NONMEM(PN)、Pxpp、R、3群體藥代動(dòng)力學(xué)研究過(guò)程Xpose、 Pirana、 Census等3-4。稱(chēng)之為“混合效應模群體藥代動(dòng)力學(xué)研究的基本過(guò)程見(jiàn)圖1。型”是因為在模型中,同時(shí)用到固定效應模型和隨機效應模型。固定效應指的是群體典型值的估算,包括確定研究目的協(xié)變量模型;而隨機效應模型指的是估算變異性,包括個(gè)體間變異( Interindividual variability,Iv),周期間研究方案設計變異( Interoccasion variability,loV)和個(gè)體內變異(殘數據分析計劃差變異, residual error)。 NONMEM模型公式如下。數掘W焦yu=f(其中,y是第i個(gè)體在k周期的第j個(gè)觀(guān)察點(diǎn),y是建立數據庫個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數P和獨立變量x(通常為時(shí)間或者劑量)的函數。檢視數據個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數是群體典型值和隨機效應參數的函數,其服從對數正態(tài)分布,隨機效應模型公模型建立式如下。結果,仿真,得出結論=6pni+k圖1群體藥代動(dòng)力學(xué)基本研究過(guò)程其中,P4是個(gè)體i在k周期的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數Figure 1 The basic study process of population pharmacokinetic是估算的群體典型值,n:和k分別是個(gè)體間變異和周期間變異。變量n和k假設服從均值為0,方差分別3.1確定研究目的為a2和2的正態(tài)分布。通常藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參充分理解研究目的是進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究數被假設為對數正態(tài)分布因此V和I0V在公式中的重要前提,只有首先明確了研究目的,才能進(jìn)一步表述為指數形式。確立研究方案和接下來(lái)的數據分析計劃。整個(gè)群體協(xié)變量是個(gè)體間變異的重要來(lái)源,可以解釋部分藥代動(dòng)力學(xué)研究將會(huì )圍繞研究目的分級展開(kāi)。因為個(gè)體間變異。群體典型值通常是協(xié)變量的函數,這就沒(méi)有一個(gè)模型是完全正確的,僅僅是可以用來(lái)實(shí)現研是說(shuō)協(xié)變量的改變會(huì )影響藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)參數的究的目的。典型值。例如,如果表觀(guān)分布容積(v)隨著(zhù)體重的增3.2研究方客語(yǔ)加而增加,那么藥代動(dòng)力學(xué)參數Ⅴ就是體重的函數簡(jiǎn)單來(lái)中選擇的模型分至于具體函數表達方式,即模型化的過(guò)程。析方法可以CNMH方案的設計可個(gè)體內變異(殘差變異)用來(lái)表述個(gè)體預測值與以借助很多理論和有用工具,群體藥代動(dòng)力學(xué)本身也實(shí)際觀(guān)察值之間的差異。殘差變異通常由于測定誤是研究方案設計的有用工具之一,以往群體藥代動(dòng)力Chin J Clin Pharmacol645Vol 29 No. 9 September 2013( Serial No. 167)學(xué)的研究結果進(jìn)行仿真可以幫助設計新的研究方案。NONMEM法應用擴展的最小二乘法來(lái)定義目標3.3數據分析計劃函數值( Objective function value,OFⅤ)。目標函數用美國FDA《新藥研發(fā)群體藥代動(dòng)力學(xué)指南》中指于表征模型擬合值與真實(shí)值之間偏差,因此模型擬合出,必須明確給出群體藥代動(dòng)力學(xué)數據分析計劃。數過(guò)程實(shí)際上是尋求目標函數最小化的過(guò)程。模型優(yōu)據分析計劃可以包含在試驗方案中,也可以作為獨立化過(guò)程需要注意兩點(diǎn):(1)避免目標函數局部最小化。文件提供。同時(shí),數據分析計劃在數據得到之前完目標函數有時(shí)候因為初值選擇不合適,會(huì )達到一個(gè)局成,也就是說(shuō)數據分析計劃通常在研究最初階段就必部的最小值而不是真正的最小值;(2)過(guò)度引入不恰須考慮。當的參數。參數的增加通常會(huì )降低目標函數但不能3.4數據收集多度的引入參數,而要判斷是否有統計學(xué)意義。根據數據收集的過(guò)程一定要對數據進(jìn)行逐一核對確顯著(zhù)性水平,統計學(xué)的判斷標準如下:每增加一個(gè)參保采集的數據是嚴格按照試驗方案,如果出現偏離方數如果目標函數值的變化△OFV>384(P<0.05)案的情況,必須進(jìn)行詳細的記錄?！鱋FV>6.63(P<0.01),△OFV>7.88(P<0.005),3.5建立數據庫△OFV>10.83(P<0.001)。通常顯著(zhù)性水平定為NONMEM法進(jìn)行數據分析前,必須先將所收集0.05,但對于衡量某些參數是否可以從模型方程中去數據建立符合 NONMEM規定的數據庫。 NONMEM除也就是這一參數是否確實(shí)對模型有顯著(zhù)性影響,的數據庫通常為或者.cs文件,數據庫中必須字通常會(huì )將顯著(zhù)性水平定義在0015-7段包括:患者ID,劑量,給藥時(shí)間,濃度或者藥效指標,模型參數的優(yōu)化除了用OFV作為標準,還必須判周期,是否定量下限數據,是否穩態(tài)濃度數據,MDV斷是否有生理學(xué)意義。(是否缺省數據),EVID( NONMEM指證數據運算類(lèi)最佳模型應當具有以下特征:由其生成的擬合值型的參數)。如果是藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)結合模型或與所對應的觀(guān)測值最為接近,即OFV最小。者多種藥物,還需要CMT字段,用于標識不同藥物和3.7.1結構模型( Structural model)數據類(lèi)型。其他協(xié)變量信息如果需要考察,例如基因結構模型通常分為吸收和處置模型,吸收模型包型、年齡、體重等等,也必須包括在數據庫中。括零級、一級以及漸變房室吸收模型等。處置模型對3.6檢視數據于藥力學(xué)數據來(lái)說(shuō),指的是一、二、三室等房室模型;群體藥物動(dòng)力學(xué)研究通常包含大量的數據,例如對于藥效學(xué)數據來(lái)說(shuō),通常包括線(xiàn)性模型或血、尿中藥物濃度、代謝物濃度、藥效指標、藥物相互模型等。結構模型的建立可以通過(guò)前述的NPD法和作用以及大量的協(xié)變量信息。對這些龐大信息進(jìn)行NAD法初步獲得,或通過(guò)文獻報道獲得,或通過(guò)目標初步的分析和了解,對于群體藥代動(dòng)力學(xué)模型建立將函數的比較,數據擬合結果的圖形,以及各參數的合至關(guān)重要,可以大大節約時(shí)間,提高效率。數據檢視理性進(jìn)行選擇和判斷?？梢圆捎昧斜?、作圖、初步的統計分組等方法。通過(guò)3.7.2隨機誤差模型( Random error model)數據檢視可以了解數據的基本情況,了解各變量、各在結構模型建立的基礎之上加入隨機誤差模型。因素之間可能存在的相互關(guān)系,為建立模型提供可行在引入隨機誤差模型有一點(diǎn)至關(guān)重要,那就是NON的思路。同時(shí)在數據的檢視過(guò)程,還可以發(fā)現部分異MEM法中假設數據符合對數正態(tài)分布。通常包括加常數據( Outlier),可以為下一步對這些數據的處理確法和比例兩種模型,加法模型中變異不隨群體典型值定思路。針對低于定量下限和異常數據,可以選用不的變化而變化,與典型值的大小無(wú)關(guān),變異為絕對值同的方法來(lái)進(jìn)行分析處理,對結果的影響也有很大而比例模型中的變異隨群體典型值的變化而變化,與不同。典型值大小相關(guān),變異為相對值。如果模型擬合過(guò)程3.7模型建立中應用對數數據,則只能用比例模型。模型建立的順序依次是藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)基本3.7.3協(xié)變量模型( Covariate model)結構模型的建立,固定效應(協(xié)變量或者相關(guān)因素)和協(xié)變量模型的優(yōu)化是群體模型建立過(guò)程中最為隨機誤差模型的加入,求算群體參數和個(gè)體預測值,復雜和重要中國煤化工用。不同的數據分析協(xié)變量與藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數之間的關(guān)系類(lèi)型有不同L冂 CNMHGSNI中的SM模并不斷通過(guò)模型的驗證來(lái)考察模型的準確度,最后得塊可以通過(guò)用戶(hù)定義條件,自動(dòng)篩選協(xié)變量。但這些到最終模型。都只能作為工具,真正協(xié)變量模型的選擇必須通過(guò)建中國臨床藥理學(xué)雜志第29卷第9期2013年9月(總第167期)模者豐富的臨床藥理學(xué)知識背景做支撐。過(guò)從原始數據中重新取樣,比較參數的平均值、標準3.7.4模型參數的初始值( Model initial parameter差和95%置信區間,驗證所建立模型的穩定性和準確value)性12。 Bootstrap通常所需時(shí)間較長(cháng),因此通常用于最結構模型搭建起來(lái)后,必須賦予所有參數初始終模型的評價(jià),很少用于模型優(yōu)化過(guò)程。值, NONMEM程序會(huì )根據初始值為起點(diǎn)不斷擬合尋37.6仿真求擬合值與真實(shí)值最小,即目標函數最小。前面也提模型建立之后,可以說(shuō)群體藥代動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)到在模型優(yōu)化過(guò)程中需要避免目標函數局部最小化,完成了最重要的部分。接下來(lái)就是根據研究目的來(lái)這和參數初值有很大關(guān)系。非線(xiàn)性擬合是否成功,標進(jìn)行模型仿真,從而達到最終的研究目的。例如在臨準之一是看是否找到了一組適當的參數使得目標函床藥物治療中可以進(jìn)行最優(yōu)給藥方案設計,在藥物研數得以收斂( Convergence)。對于復雜模型的擬合不發(fā)中可以為進(jìn)一步研究設計劑量方案,以及及時(shí)判斷能保證每次都可以得到收斂的結果。導致模型無(wú)法該藥物是否有前途繼續研究等等。這部分內容將在收斂的因素很多,參數初始值是否處于適當的范圍之隨后的文章詳細介紹。內是其中很重要的一個(gè)因素?？梢酝ㄟ^(guò)文獻值或已往的實(shí)驗結果、 NPD, NAD法參考文獻或SⅠS法計算、數據檢視、以及非房室模型法(Nn1] Sheiner LB. The population approach to pharmacokinetic data analcompartmental analysis,NCA)幫助選擇參數初值。其中ysis: rationale and standard data analysis methods[ J]. Drug MetabNCA方法不依賴(lài)于模型,因此人為因素的干擾也就較Rev,1984;15:153-171[ 2] Steimer JL, Mallet A, Golmard JL, et al. Altemative approaches to少。由NCA得出的藥物消除半衰期,系統清除率和表estimation of population pharmacokinetic parameters: comparison觀(guān)分布容積等參數均可以為初始值的選擇提供有力的ith the nonlinear mixed-effect model[ J]. Drug Metab Rev, 1984;幫助。通過(guò)數據檢視可以初步為參數是否存在相互關(guān)15:265-29聯(lián)以及變異度的大小提供判斷和初值選擇[3]Lindbom L, Ribbing J, Jonsson EN. Perl - speaks-NONMEM( PsN)-a Perl module for NONMEM related3.7.5模型驗證Comput Methods Programs Biomed, 2004: 75: 85-94模型驗證貫穿在模型建立的始終,用于評價(jià)現有[4] Jonsson EN, Karlsson MO.xpo-anS- PLUS based population模型的適宜性、準確性和穩定性。圖形和統計學(xué)方法是最為廣泛使用的模型驗證的方法,尤其是圖形工具M(jìn)EM[J]. Comput Methods Programs是最強有力的工具,可以形象的告知模型預測能力。[ 5] Walby U, Matolcsi K, Karlsson MO, et al. Evaluation of type Ier-目前有很多常用的模型驗證工具。國際上最認可ror rates when modeling ordered categorical data in NONMEM[J]J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2004: 31: 61-74的模型驗證方法包括“模型吻合圖形”( Goodness of fit[6」 Walby U, Jonsson EN, Karlsson mo. Assessment of actual signifiplots,GOFs)、“視覺(jué)預測檢驗”( Visual predictivecance levels for covariate efects in NONMEM[J]. J Pharmacokinetcheck,VPC)和“自舉取樣法”( Bootstrap)。Pharmacodyn,2001;28:231-252COFs包括群體預測值(PRED)和個(gè)體預測值7]Wyu,BwMR, Jonsson EN,a. Assessment of type I error( IPRED)與實(shí)際觀(guān)察值的診斷曲線(xiàn),以及個(gè)體權重殘差tes for the statistical sub-model in NONMEM[J]. PHarmaco-kinet Pharmacodyn, 2002; 29: 251-269Individual weighted residuals, IWRES)(IWRES =F [8 Karlsson MO, Savic RM. Diagnosing model diagnostics 3). clin觀(guān)察值-IRED)和條件權重殘差( Conditional weightedPharmacol Ther. 2007: 82: 17-20residues, CWRES)的分布診斷曲線(xiàn)。同時(shí), NONMEM7[9] Nyberg J, Bauer RJ, Hooker AC. Investigations of the weighted re還提出一種新的診斷曲線(xiàn)即正態(tài)分布預測分布誤差siduals in NONMEM 7[C]. Berline: Population Analysis Group inNormalized prediction distribution eror, NPDE)(9-11).Europe( PAGE) Conference, 2010[10 Brendel K, Comets E, Laffont C, et al. Evaluation of different tests這種誤差不是真正意義的殘差,但與數據的多級仿真based on observations for external model相關(guān),是比 CWRES更加可靠的診斷方法alyses[J]. J Pharmacokinet PharmacodynVPC是公認的最為強大的模型驗證工具。它是基1 Comets E,Brd4 K Mentre F. computing normalised prediction于模型仿真和圖形來(lái)判斷模型仿真的數據是否分布在distribution中國煤化工- ffect model.te觀(guān)察數據的可信置信區間內,因為該方法通過(guò)大量的C N MH Ethods Programs Biomed,2008;90:154-16仿真完成,因此可以準確判斷模型的穩定性與適宜性。(12]EmE.sdim- and performance of a population pharmacokineticotstrap是另一個(gè)用于模型驗證的方法。它通model[ J]. J Clin Pharmacol, 1997: 37: 486-495