吉非替尼的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 4411)●1081●化學(xué)藥物與合成技術(shù)吉非替尼的合成程青芳",耿麗'，孫宇'，姜淑娟'，嚴飛飛(1.淮海工學(xué)院化工學(xué)院，江蘇連云港2201; 2. 連云港盛和生物科技有限公司，江蘇連云港22007)摘要: 3- 羥基-4-甲氧基苯甲醛在甲酸和鹽酸羥胺作用下轉化為3-羥基-4-甲氧基芐腈，后者在碳酸鉀存在下與N-(3-氯丙基)嗎啉縮合得4-甲氧基-3-[3-.( 嗎啉4基)]丙氧基芐腈，再經(jīng)硝化制得2-硝基4甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基芐腈，經(jīng)還原得2-氨基4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基芐腈，后與3-氯-4氟苯胺成脒得2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉4基)]丙氧基-N-(3-氯4氟苯基)芐脒，在甲酸作用下閉環(huán)得吉非替尼，總收率約44%。關(guān)鍵詞:吉非替尼:酪氨酸激酶抑制劑; Fe-Al-Cu 復合催化劑;合成中圖分類(lèi)號: R979.t9文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013) 11-1081-04Synthesis of GeftinibCHENG Qingfang'", GENG Li', SUN Yu', JIANG Shujuan', YAN Feifei?(1. School of Chemical Engineering, Huaihai Institute of Techmology, Lianyungang 22001;2. Liamyungang Shenghe Biotechnology Limited Company, Lianyungang 22007)ABSTRACT: Gefitinib was synthesized from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde via conversion of aldehyde tonitrile, condensation with N- (3- chloropropy1) morpholine, nitration and reduction to give 2-amino-4 methoxy-5-(3-morpholin-4-ylpropoxy) benzonitrile, which was subjected to amidination with 3-chloro-4-fuoroaniline and cyclization inthe presence of formic acid with an overall yield of about 44%.Key Words: gefitinib; tyrosine kinase inhibitor; Fe-Al-Cu complex catalyst; synthesis吉非替尼(gfitinib, 1)， 化學(xué)名為N-(3-氯-4-下3種:①以6,7-二甲氧基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(嗎琳-4-基)丙氧基]-4-為原料，經(jīng)脫甲基、乙?；?、氯化、氨化、水解及喹唑啉胺，是英國阿斯利康公司研制的首個(gè)表皮生縮合等反應制得1,該法要使用大量不可回收的甲長(cháng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，對局部晚磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫甲基，還需柱色譜分離期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，尤其對肺腺終產(chǎn)品，步驟較長(cháng)，操作復雜，總收率僅9% [4] 。癌療效確切[1.2]。2002年首次在日本上市，2005 年②以3,4-二甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)硝化、脫甲在中國上市，商品名為易瑞沙3]。2009年1在歐基、還原、閉環(huán)、氯代、取代及醚化等反應制得洲被批準為EGFR基因突變的NSCLC的一-線(xiàn)治療1，該法盡管避免了脫甲基過(guò)程中使用甲磺酸和L-藥物。蛋氨酸，但氯代反應易產(chǎn)生副產(chǎn)物，且環(huán)境污染較1的合成已有多篇文獻[4.10]報道，主要分為以大，總收率為14.8% [5]。③以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(2)為原料，經(jīng)腈化、縮合、硝化、還原、水收稿日期: 2013-05-02解、閉環(huán)、氯代及取代等反應制得1,此法中氯代基金項目:江蘇省“六大人才高峰”高層次人才項目(2011-JY-反應仍存在前法中不足，另外氰基水解也較難控制，008)、連云港市工業(yè)攻關(guān)項目(CG1106) .作者簡(jiǎn)介:程青芳(1969-)， 女，教授，碩士生導師，從事藥物及會(huì )產(chǎn)生副產(chǎn)物酸(69。另有文獻“以2-硝基-4-甲中間體的合成研究。Tel: 013605122015氧基-5-[3-中國煤化工腈(5)為原料，.E-mail: spring817191@sina.com在鈀炭催;YHCNMHG轉移氫化反應,●1082●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11) .得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧作用下閉環(huán)得1。制備3時(shí)，文獻()]將2與甲酸鈉、基芐腈(6)和2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)-甲酸及鹽酸羥胺在85 C攪拌反應5 h,收率94%;丙氧基]苯甲酰胺的混合物，再經(jīng)氯代、縮合、閉.本研究參考文獻[12],將2與無(wú)水甲酸和鹽酸羥胺環(huán)及取代等反應制得1。該法中鈀炭?jì)r(jià)格較貴，且混合，回流反應1 h即可，收率95%。制備6時(shí)，氯代反應不足同上。參考相關(guān)文獻[13)，用Fe-Al-Cu復合催化劑催化水本研究參考方法③，以圖1所示路線(xiàn)制得1,合肼替代連二硫酸鈉[6-8] 或Pd/C催化氫化[9]還原并進(jìn)行了工藝優(yōu)化。以2在甲酸和鹽酸羥胺作用下硝基， 收率87%。制備1時(shí)，參考文獻[14),將6將其醛基轉化為氰基得3-羥基4甲氧基芐腈(3)，與3- 氯-4-氟苯胺在CuCl催化下成脒得7, 7在甲3在碳酸鉀存在下與N-(3-氯丙基)嗎啉縮合制得酸作用 下閉環(huán)即可得1,避免了易產(chǎn)生副產(chǎn)物酸的4-甲氧基-3-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基芐腈(4)，4氰基水解反應[6-11和造成環(huán)境污染的氯化亞砜或經(jīng)硝化制得2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉.4-基)]-三氯氧磷等 氯代試劑，操作簡(jiǎn)單且安全環(huán)保，收率丙氧基芐腈(5)，5經(jīng)還原得6, 6與3-氯-4-氟苯74.8% (以6計)。改進(jìn)后的工藝總收率為44.1%，胺成脒得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)]-更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。.丙氧基-N"-(3-氯-4-氟苯基)芐脒(7), 7在甲酸io、-CHONH2OH HCI- -CNH,COHCOOHHzCOK,CO,HNO,HSO,活性炭, NH2NH2 H2OCNH2CONCFeAI-CuNH2H2N'HCOOH q Nv9NHCuCl7圖1 1的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧3-羥基-4-甲氧基芐腈(3)基芐腈(5在反應瓶中依次加入2(30.4g, 0.2 mol)、無(wú)水.用4(27.7 g，0.1 mol)投料，按文獻[6]操作，甲酸(200g, 4.35 mol)及鹽酸羥胺(18g, 0.26 mol),得到的5粗品用乙酸乙酯重結晶，得黃色固體5攪拌下加熱回流反應1h。冷卻至室溫，加入飽和食(26.4g， 82%), mp125~ 127C (文獻'6:收率鹽水(400 ml)，攪勻后過(guò)濾，濾餅用水洗滌，千燥78%，mp127 C )。得類(lèi)白色固體3(28.3g，95%)， mp 131~ 132 C2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧(文獻(6]:收率94%，mp129~ 130 C )?；S腈(6)4-甲氧基-3-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基芐腈(4)將5(32.2 g, 0.1 mol)、乙醇(150 ml)和水用3(14.9g,0.1 mol)和N-(3-氯丙基)嗎啉(按(100 ml)加至反應瓶中，加熱至55 C，加入用文獻[1S1制備, 17.9g,0.11 mol)投料,按文獻8]操作，稀 硝酸處理過(guò)的活性炭(4.0 g)、六水合三氯化鐵得乳白色固體4(24.1g, 87%), mp5~57°C (文(2.7 g, 10 [中國煤化工鋁(0.24 g,獻[8]:收率86%，mp54.4~ 56 C)。1 mmol)和二:YHCN MH G mmol)，升中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)●1083●溫至80 C,在0.5 h內緩慢滴加80%水合肼(12.6g，Ar-H), 9.53 (s, 1H, NH)。0.2 mol)。滴畢繼續回流反應2h。過(guò)濾，濾餅用乙醇(25 mlx2)洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸除乙參考文獻:[1] Fry DW, Kraker AJ, McMichael A, et al. A specific inhibitor醇，殘余物用異丙醇(50 mlx3)萃取，合并異丙醇of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase [J]層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，Science, 1994, 265(5175): 1093-1095.得類(lèi)白色固體6(25.4g, 87%), mp86~ 88C (文[2] Barker AJ, Gibson KH, Grundy W, et al. Studies leading to獻6): 87.5 C)。the identification of ZD1839 (RESSA): an orally active,2-氨基-4-甲氧基-5- [3-( 嗎啉-4-基)]丙氧selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase基-N-(3-氯4~氟苯基)芐脒(7)inhibitor targeted to the treatment of cancer [J]. Bioorg MedChem Lett, 2001, 11 (14): 1911-1914.將6(29.2g, 0.1 mol)、3-氯-4-氟苯胺(16 g,0.11 mol)、無(wú)水乙腈(100 ml)和氯化亞銅(9.9 g,[3] 張艷華,寧華,姜洋.表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼[].中國新藥雜志, 2004, 13(10): 947-950.0.1 mol)在氮氣保護下加入反應瓶中,升溫至回流反4] Gibson KH. Preparation of haloanilinquinazolines as Class應18h。冷卻后將反應混合液倒入氯仿(500ml)中,1 receptor tyrosine kinase inhibitors: WO, 9633980 [P].劇烈攪拌"下慢慢加入30%氫氧化鈉溶液(100 ml),1996-10-31.加完攪拌5 min,靜置，分出有機層，用飽和食鹽[5] 朱崇泉,遲玉石，鄧銀來(lái)，等.4+(3-氯4-氟苯基氨基)-7-水(50 mlx2)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)4-喹唑啉:中國, 1733738 [P].液減壓蒸除溶劑，干燥得類(lèi)白色固體7(37.6 g,2006-02-15.6] Gilday JP, Moody D. Process for the preparation of86%)，mp 125~ 127 C. 'H NMR (DMSO-d) 8:4- (3-chloro- 4-fluoroanilino) -7 methoxy-6- (3-morpholino-2.01 (m, 2H, CH), 2.39 ~ 2.48 (m, 6H, 3CH2N),3.57propoxy) quinazoline: wo, 2004024703 [P]. 2004-03-25.(t,J=4.9 Hz, 4H, CH2O), 3.93 (s, 3H, CH), 4.14(,J=7] Wang JQ, Giao MZ, Miller KD, et al. Synthesis of ["C] Iress6.6 Hz, 2H, CH2O), 7.06(s, 1H, NH),7.12(br s, 2H,as a new potential PET cancer imaging agent for epidermalNH2), 7.18(s, 1H, Ar-H), 7.41 (t, J=9.6 Hz,H, Ar-H),growth factor receptor tyrosine kinase []. Bioorg Med Chem7.72(s, 1H, NH), 7.78 ~ 7.86(m, 2H, Ar-H), 8.13 ~Lett, 2006, 16(15): 4102 4106.8.21 (m, 1H, Ar-H)。[8] 刁圓圓,張慶文. 吉非替尼的合成[J].中國醫藥工業(yè)雜志,2008, 39(6): 401-403.吉非替尼(1)9] Ramanadham JP, Muddasani PR, Bollepalli NR, et al. An將7(43.8g, 0.1 mol)、無(wú)水甲酸(11.5 g,improved process for the preparation of gefitinib: wO,2.5 mol)和無(wú)水乙醇(150 ml)加至反應瓶中，攪拌2005070909 [P]. 2005 -08-04.下加熱回流反應3 h,減壓蒸除乙醇，剩余物用乙[10] 李美松，尚海萍.吉非替尼合成路線(xiàn)圖解[J]. 中國醫藥工酸乙酯重結晶，干燥得白色固體1(33.8 g, 87% )，業(yè)雜志, 2011, 42(10): 796 -798.mp193~ 195°C (文獻6: 194~ 198 C)。純度>[11]陳宇,竺偉,陳歡生.吉非替尼的合成[J].中國醫藥工99.5% [HPLC歸一化法:色譜柱C:柱(4.6 mmx .業(yè)雜志, 2013, 44(5): 428 430.150 mm，5 μm);流動(dòng)相甲醇-水(80 : 20);檢[12] George AO, Takashi K. Synthetic methods and reactions. 601.Improved one-step conversion of aldehydes into nitrileswith測波長(cháng)330 nm;柱溫25 C;流速1.0 ml/min]。hydroxylamine in formic acid solution [J]. Synth Commun,ESI-MS (m/z): 447[M+H]*; 'H NMR (DMSO-1979, 232: 12-113.d)8: 2.00(,J=4.9 Hz, 2H, CH2), 2.41 ~ 2.53 (m, .[13]張竹霞，呂榮文,張珂珂,等.水合肼還原芳硝基物的研究6H, CH2N), 3.59(t, J=4.9 Hz, 4H, CH2O), 3.97(s,[J].精細化工, 200, 18(4): 239-242.3H, CH), 4.16(t, J=6.6 Hz, 2H, CH2O), 7.21(s, 1H,[14] Rousselet G, Capdevielle P, Maumy M. Copper(I) -inducedAr-H), 7.45(t, J=9.6 Hz,1H, Ar-H), 7.75 ~ 7.87 (m,adition中國煤化工es: The frst general2H, Ar-H), 8.09~ 8.14(m, 1H, Ar-H), 8.52(s, 1H,onc-step:MYHC N M H G]. Terahedron Lett,●1084●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)鹽酸多奈哌齊的合成單玲星，高加索，何宇軒，孫平華，陳衛民*(暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州510632)摘要: 5,6-二甲氧基 -2-乙氧羰基-1-茚酮與1-芐基-4-氯甲基哌啶經(jīng)縮合反應制得5,6-二甲氧基-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-2-乙氧羰基小茚酮，再在甲醇中經(jīng)氫氧化鈉水解制得鹽酸多奈哌齊，總收率約86%。關(guān)鍵詞:多奈哌齊;乙酰膽堿酯酶抑制劑;合成中圖分類(lèi)號: R971.s文獻標志碼: A文章編號: 1001-82552013) 1-1084-02Synthesis of Donepezil HydrochlorideSHAN Lingxing, GAO Jiasuo, HE Yuxuan, SUN Pinghua, CHEN Weimin*(Colle of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632)ABSTRACT: Donepezil hydrochloride was synthesized by condensation of 5,6-dimethoxy-2-ethoxycarbonyl-indan-1-one with 1-benzy1-4-chloromethyl piperidine to give 5,6- dimethoxy-2-[(1-benzyl-4-piperidy1) methyl]-2-ethoxycarbonyl-indan-l-one, followed by hydrolysis with NaOH in methanol with an overall yield of about 86%.Key Words: donepezil; acetylcholinesterase inhibitor; synthesis鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride, 1)， 化原雙鍵和吡啶環(huán)[3.4),或先經(jīng)烷氧羰基化、再與4-學(xué)名為5,6-二甲氧基-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲氯甲基吡啶反應、后N-芐基化和選擇性還原吡啶基]-1-茚酮鹽酸鹽，是日本.衛材制藥公司研發(fā)的第環(huán)7等方法制得1。這些方法或存在中間體合成難二代高選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，1997度大、收率低，或需要使用正丁基鋰、二異丙基鋰年獲得美國FDA批準上市。本品無(wú)肝臟毒性，用藥或二氧化鉑等昂貴試劑，或副產(chǎn)物多、后處理不便后患者認知功能明顯提高，作用時(shí)間長(cháng)、耐受性好并產(chǎn)生大量廢物等不足。何兵明等[83] 在此基礎上且使用劑量小，是治療阿爾茨海默病的首選藥物"。采用新工藝合成了中間體1-芐基-4-哌啶甲醛，無(wú)1的合成方法報道較多[2-7],大多以5,6-二甲需使用二氧化鉑等昂貴試劑，避免了超低溫反應等氧基-1-茚酮為原料，與1-芐基-4-哌啶甲醛縮合、不利條件，但反應步驟長(cháng)，總收率偏低(以4-哌再氫化還原[2],或與吡啶甲醛縮合、再同時(shí)氫化還啶甲酸甲酯計總收率33%)。本研究綜述上述方法，用5,6-二甲氧基-2-乙收稿日期: 2013-10-18氧羰基-1-茚酮(2)為原料，在乙酸鈉作用下直接作者簡(jiǎn)介:單玲星(1988-)， 女，碩士，從事化學(xué)合成工作。與1-芐基-4-氯甲基哌啶(3)縮合得5,6-二甲氧E-mail: 690219867@qq.com通信聯(lián)系人:陳衛民(1963-)， 男，博士，教授，從事新藥及中間基-2-[(1-芐基-4-哌啶基)甲基]-2-乙氧羰基-1-體的合成研究。茚酮(4)，再以甲醇作溶劑、氫氧化鈉溶液水解脫Tel: 02085224497E-mail: twnchen@jnu .edu.cn羧制得1，總收率為86.1%。第-步反應采用新工1993, 34(40): 6395-6398.alkylation of cwclic sprndor mine,[ ] Synth Commun,中國煤化工[1S] MurtyM SR, Jyothirmai B, Krishna PR, et al. Zinc mediated2003, 3(14)4TYHCNMHG