伯舒替尼的合成

●1086.中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)伯舒替尼的合成陳洪，王英利*，劉統斌(上?，F代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司，河南商丘476000)摘要: 2- 甲氧基-5-硝基苯酚經(jīng)異丙基保護酚羥基及硝基還原制得3-異丙氧基4甲氧基苯胺(3)，與3-乙氧基-2-氰基丙烯酸乙酯縮合后，以Dowtherm A為溶劑，經(jīng)Gould-Jacobs環(huán)合后再經(jīng)POCI,氯代、與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺作用得7-異丙氧基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉，最后經(jīng)氫溴酸脫異丙基、1- 溴3-氯丙烷取代及引入甲基哌嗪得伯舒替尼，總收率約21%。關(guān)鍵詞:伯舒替尼;酪氨酸激酶抑制劑:抗腫瘤藥;合成中圖分類(lèi)號: R979.1*9文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013) 11-1086-03Synthesis of BosutinibCHEN Hong, WANG Yingli*, LIU Tongbin(Shanghai Modern Hassen (Shangqiu) Pharmaceutical Co, Ltd, Shangqiu 476000)ABSTRACT: Bosutinib was synthesized from 2-methoxy-5-nitrophenol by protection and reduction to give3-isopropoxy-4-methoxyaniline, which was subjected to condensation with ethyl 3-ethoxy 2-cyanoacrylate, Gould-Jacobscyclization in Dowtherm A, chlorination, reaction with 2,4-dichloro-5-methoxyaniline to afford 7-isopropoxy-6-methoxy-4- (2,4-dichloro-5-methoxyanilinyl) quinoline-3-carbonitrile, followed by deprotection, substitution and condensation with4-methylpyperizine with an overall yield of about 21 %.Key Words: bosutinib; tyrosine kinase inhibitor; antitumor drug; synthesis伯舒替尼(bosutinib, 1)， 化學(xué)名為4-[(2,4- .料4-)],用二乙氧基丙腈、三氟乙酸等合成關(guān)鍵的二氣-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲中間體4-取代喹啉環(huán)。此法不但試劑昂貴(如三基哌嗪-1-基)丙氧基]-3-氰基喹啉，是美國惠氏氟乙酸)、不易購買(mǎi)，且總收率僅約13%，不適合制藥公司開(kāi)發(fā)的3-氰基喹啉類(lèi)抗腫瘤藥，對乳腺放大生產(chǎn)。癌細胞的增生、轉移和突變均有較好的治療作用1。本研究參考相關(guān)文獻(4-8)，以2-甲氧基-5-本品在細胞內與底物競爭，抑制表皮生長(cháng)因子受體硝基苯酚為原料，經(jīng)異丙基保護酚羥基及硝基還酪氨酸激酶(EGFR-TK)磷酸化，阻斷腫瘤細胞信原制得3-異丙氧基-4-甲氧基苯胺(3)，與3-乙號的轉導,從而抑制腫瘤細胞生長(cháng)，誘導其調亡[23)氧基-2-氰基丙烯酸乙酯縮合得2-氰基-3-(3-異美國FDA于2012年9月首次批準1用于治療對包丙氧基-4-甲氧基苯胺基)丙烯酸乙酯(4)，4以括伊馬替尼(imatinib) 治療不耐受或有抵抗的慢性Dowtherm A[即聯(lián)苯-二苯醚(1 : 1)] 為溶劑,期、加速期或急變期費城染色體陽(yáng)性(Ph*) 的慢性經(jīng)Gould-Jacobs環(huán)合得關(guān)鍵中間體7-異丙氧基-6- .粒細胞白血病(CML),目前1尚未在我國獲準上市。甲氧基 -4-氧代-1,4-二氫-3-氰基喹啉(5)。5經(jīng).1的制備多以 3-甲氧基-4- 羥基苯甲酸為原POCI;氯代芳構化得4-氯-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-氰基喹啉(6)，6與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺作用收稿日期: 2013-03-04作者簡(jiǎn)介:陳洪(1970-), 男，工程師，從事藥物合成研究。得7-異丙氧基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基通信聯(lián)系人:王英利(1974-), 男，工程師，從事藥物合成研究。苯胺基)-3-中國煤化工酸回流條件下Tel: 0370-2291739E-mail: wyl1953125@163.com脫除異丙基,fYHCN MH G代，最后引入.中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)●1087.甲基哌嗪得到1，并進(jìn)行工藝改進(jìn)。制備3時(shí)，文芳胺基團再脫除異丙基，最后連接7-位3-氯丙烷獻[4]用鐵粉和氯化銨還原，不適合工業(yè)生產(chǎn);本.基，收率較高。脫異丙基時(shí)，文獻[5]用無(wú)水三氯研究用Pd/C催化氫化。制備7-(3-氯丙氧基)-6-甲化鋁,但選擇性不好，生成部分6-位甲基脫除產(chǎn)物氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉本研究改用氫溴酸，效果較好。改進(jìn)后的工藝總(9)時(shí)，文獻(47)多先將7-位羥基用3-氯丙烷基取收率約21%，較適合工業(yè)化生產(chǎn)。1的合成路線(xiàn)代后，再連接4-位的芳胺基團，本研究先接4-位見(jiàn)圖1。PdC H2Dowtherm ANH2 -NOCN POCI,CNHHN^yCchINCN av~Br1圖11的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分將3(40g, 0.22 mol)、3- 乙氧基-2-氰基丙2-異丙氧基-1-甲氧基4-硝基苯(2)烯酸乙酯(40g, 0.24 mol)和甲苯(100 ml)加至將2-甲氧基-5-硝基苯酚(60.0g, 0.36 mol)溶250 ml三頸瓶中。加熱攪拌回流反應6h,冷卻至于DMF (300 ml)，加入碳酸鉀(75.0 g, 0.54 mol)。室溫，析出白色固體。抽濾，濾餅用乙醇重結晶，攪拌下緩慢滴加2-溴丙烷(90 ml, 0.98 mol)，于得白色固體4(58g, 88% )，mp 122~ 124 C (文100 C反應5 h。將反應液傾入水(1 L)中,析出固體。獻[4:收率84%, mp 120~ 125 C)。用水洗至中性后用乙醇洗滌，減壓干燥，得淺黃色7-異丙氧基-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-固體2(67.45g, 90%), mp82~83 C (文獻4: .氰基喹啉(5)收率88%，mp82~ 85 C)。將4(40.0g, 0.13 mol)和Dowtherm A溶劑3-異丙氧基4-甲氧基苯胺(3)(600 ml)加至1 L三頸瓶中，氮氣保護下于250 C將2(50g，0.24 mol)、10% Pd/C(3 g)和乙醇反應2.5h,冷卻至室溫，析出棕黃色固體。抽濾，(100 ml)加至500 ml三頸瓶中，用氮氣置換3次濾餅用石油醚(50 ml)洗至灰白色，然后用乙酸乙空氣后通入氫氣，攪拌加熱至50~55 C，常壓酯(150 ml)重結晶，干燥得淡黃色固體5(25.5 g, .催化氫化至不吸氫為止。3 h后抽濾，濾餅用乙醇75% ), mp>300 C (文獻:收率81%，mp>(20 mlx2)洗滌，合并濾液和洗液，減壓濃縮，得300 C )。棕色油狀物3，直接用于下步反應。4-氯-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-氰基喹啉(6)2-氰基-3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯胺基)丙將5(中國煤化工氯氧磷(21.7 ml,烯酸乙酯(4)232.31 mYHCNMH G中，加熱回流反●1088●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)應8 h,減壓蒸除三氯氧磷，剩余物加飽和碳酸鉀物中加入乙酸乙酯(25ml)和飽和碳酸氫鈉溶液溶液(約110 ml)調至pH 7,用氯仿(20 mlx3)萃(25 ml)，有機層用飽和鹽水(20 mlx2)洗滌，經(jīng)取，合并萃取液，減壓濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，剩余物經(jīng)[流動(dòng)相:石油醚-乙酸乙酯(3 : 2)]純化，得淡硅膠柱色譜[流動(dòng)相:氯仿-甲醇(3 : 2)]純化，黃色固體6(13.5g, 84%)，mp212 C (文獻5]:得1(5.32 g, 78%)，mp 116~ 119 C (文獻[7]:收率86%，mp210~ 214 C)。收率75%, mp116~ 120 C)。純度98.7% [HPLC7-異丙氧基-6-甲氧基4+(2,4-二氯-5-甲氧基歸一化法:色譜柱Lichrospher-C1s 柱(4.6 mmx苯胺基)-3-氰基喹啉(7)250 mm，5μm); 流動(dòng)相甲醇.乙腈(1 : 10);檢將6(20g, 73 mmol)、2,4-二氣-5-甲氧基測波長(cháng)260 nm;流速1 m/min;柱溫30 C]。MS苯胺(19.8g，103 mmol)、吡啶鹽酸鹽(1.2 g,和'hNMR確證結構。10.4 mmol)及異丙醇(200 ml)加至500 ml單頸瓶中，加熱回流反應6h,析出淡黃色固體。冷卻.參考文獻:后抽濾，濾餅用乙醇重結晶，干燥得淡黃色固體.1] Jallal H, Valentino ML, Chen G, et al. 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