瑞他莫林的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(12)●1101●化學(xué)藥物與合成技術(shù)g瑞他莫林的合成黃火明，郝群*， 李鴻雁，周偉澄(中國醫藥工業(yè)研究總院上海醫藥工業(yè)研究院，創(chuàng )新藥物與制藥工藝國家重點(diǎn)實(shí)驗室，上海市抗感染藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗室，上海 200437)摘要:內-8-甲基-8- 氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯與N,N-二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物反應得外-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-N,N二乙基氨基二硫代甲酸酯,經(jīng)水解后，與截短側耳素-22- 甲磺酸酯縮合得抗菌藥瑞他莫林，總收率45.9%。關(guān)鍵詞:瑞他莫林;合成;截短側耳素中圖分類(lèi)號: R978.5文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2014) 12-1101-03Synthesis of RetapamulinHUANG Huoming, HAO Qun*, LI Hongyan, ZHOU Weicheng(Shanghai Key Lab. of Anti- infectives, State Key Lab. ofNew Drug and Pharmaceutical Process,Shanghai Institute of Pharmaceutical Industr, China State Instiute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Retapamulin was prepared in a total yield of 45.9% by nucleophilic substitution of endo-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1 ]octan-3-yl methanesulfonate and sodium N,N-diethyldithiocarbamate trihydrate to give exo-8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl N,N diethyldithiocarbamate, followed by hydrolysis and condensation with pleuromutilin-22-mesylate.Key Words: retapamulin; synthesis; pleuromutilin瑞他莫林(retapamulin, 1)， 化學(xué)名為(3aS,已報道的1合成方法多以截短側耳素2為原4R,5S,6S,8R,9aR,10R)-2-[(外-8-甲基-8-氮雜二環(huán)料,經(jīng)甲磺?；频媒囟虃榷?22-甲磺酸酯(3)，[3.2.1]辛-3-基)巰基]乙酸5-羥基-4,6,9,10-四另a-托品醇經(jīng)甲磺?；脙?8-甲基-8-氮雜二環(huán)甲基-1-氧代-6-乙烯基全氫化-3a,9-正丙基環(huán)戊[3.2.1]辛烷-3-甲磺酸酯(5)， 后者與乙基黃原酸烷并環(huán)辛烷-8-基酯，是葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的第鹽發(fā)生親核取代反應得關(guān)鍵中間體外-8-甲基-8-一個(gè)局部人用截短側耳素類(lèi)抗生素，通過(guò)抑制細菌氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-乙基黃原酸酯(6)，6經(jīng)蛋白質(zhì)合成達到抗菌作用n1。2007年4月，美國.水解得外-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-硫FDA批準1用于9個(gè)月以上兒童及成年人金黃色醇(7)，7與3反應得14.5)。 文獻方法所得中間體6葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起的膿皰瘡，商品名為為固體，但重復發(fā)現固體6含有雜質(zhì)，經(jīng)柱色譜純Altabax!),其劑型為1%軟膏劑?；鬄橛蜖钗?，不易控制質(zhì)量，7化學(xué)性質(zhì)不穩定，易氧化，且6和7均不易分離純化，難以保證質(zhì)量,收稿日期: 2014-07-09導致粗品1質(zhì)量較差，難以工業(yè)化生產(chǎn)?；痦椖?上海市自然科學(xué)基金(13ZR1461600)本研究對該工藝進(jìn)行了以下改進(jìn):以?xún)r(jià)廉易得作者簡(jiǎn)介:黃火明(1988-), 男，碩士,從事藥物的合成研究。E-mail: huhuoming@l 26.com的N,N-二乙基二硫代氨基甲酸鈉三水合物(8)為通信聯(lián)系人:郝群(1982-)，男，博士，從事藥物的合成研究。硫化試劑與中國煤化工-8-氮雜二環(huán)Tel: 021-555 14600*801E-mail: smarthq@163.com[3.2.1]辛-3:MYHCNMHG酯(9)為固體,●1102●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(12)易于分離純化。9水解制得的硫醇7不經(jīng)分離，直3H), 3.16 ~ 3.18 (m, 2H), 3.68(q, 2H), 3.99(q, 2H),接與3反應制備1，粗品用乙醇和水重結晶，總收4.17 ~ 4.26(m, 1H); ESI-MS (m/z): 273.15[M+H]*。率45.9% (以5計)。本工藝操作簡(jiǎn)單，中間體9外8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-硫醇(7)為未見(jiàn)文獻報道的化合物，質(zhì)量可控，使得終產(chǎn)品帶溫度計的500 ml四口瓶中加入氫氧化鈉1質(zhì)量容易控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。(20.56g, 513.8 mmol)和乙醇(210 m1)，30 C實(shí)驗部分攪拌15 min,氫氧化鈉完全溶解，加9(14 g,外-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基二乙51.38 mmol)，升溫回流24 h,冷卻至室溫，不經(jīng)氨基二硫代甲酸酯(9)處理直接投下步反應。帶溫度計、冷凝管的500ml四口燒瓶加入瑞他莫林(1)5(20g，91.2 mmol)和乙醇(200 ml),攪拌溶解冰水浴下，向上述所得7的反應液中滴加后，加入8(30.82 g，136.8 mmol)和水(20 ml),2 mol/L硫酸(90 ml, 360 mmol)，加入3(23.44 g,升至50 C反應15h，減壓蒸除乙醇，加水(80 ml)51.38 mmol)，30 C反應2h。反應結束后，用和乙酸乙酯(80 ml)，萃取分液，水相用乙酸乙酯2 mol/L鹽酸(約25 ml)調至pH 8，減壓蒸除乙醇(60ml)萃取。合并有機相，分別用1 mol/L氫氧化(35 C )，加水(280 m1)和乙酸乙酯(200 ml)，萃鈉溶液(20 ml)和水(20 m)洗，6 mol/L鹽酸(30、取分液。水相用乙酸乙酯(150和50 ml)萃取。合.30和15 m1)提取。合并鹽酸層，冰浴下用6 mol/L并有機相，水(35 ml)洗，用4 mol/L鹽酸(100、氫氧化鈉溶液(75 m1)調至pH6~ 7,析出固體，100和40ml)萃取。合并鹽酸層，冰浴下用6molL抽濾，濾餅用水(20 ml)洗，60 C烘7h,得米白氫氧化鈉溶液(200 ml)調至pH 8，乙酸乙酯(200色固體9(16.5 g, 66.4%)， mp 216~ 218 C分解。和100 ml)萃取。合并乙酸乙酯層，水(40 ml)洗，'H NMR (400 MHz, CDCI,)8: 1.25(t,J=7.2 Hz, 6H)，無(wú)水硫酸鈉干燥， 抽濾，減壓蒸除乙酸乙酯，得米1.78~ 1.86(m, 4H), 1.95 ~ 2.05 (m, 4H), 2.28(s，白色固體21.8g。加乙醇 :水(1 : 1,110 ml)重結晶，H3OHHo、iHmCH3----- H,cE28HsCIgCH3C( CHzOHMsCl乙基黃原酸鹽水解-------+----+mCH3.H人4 HO5 MsONaS'N^CH,sH,。CHHzC、圖1 1 的合成路線(xiàn)(虛線(xiàn)為文獻路線(xiàn))a中國煤化工Fig.1 Synthetic Route of 1 (Dashed Lines PresentedTYHCNMHG中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(12)●1103.得白色固體(18.4g， 69.2%)，mp 133~ 134 C參考文獻:. (文獻: mp127~ 129 C (51)。 純度99.88% [HPLC[1] Champney WS, Rodgers WK. Retapamulin inhibition oftranslation and 50S ribosomal subunit formation in Staphylo-歸-化法:色譜柱Waters Xbridge C1g柱(4.6 mmxcoccus aureus cells [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2007,250 mm, 5 μm);流動(dòng)相乙腈: 0.05 mol/L磷酸51 (9): 338-387.氫二鉀溶液(60 : 40); 檢測波長(cháng)210 nm;柱溫[2] FDA. Retapamulin[EB/OL]. htp:/wwwccessata.fda.gov/ .30 C;流速1 m/min]。'H NMR (400 MHz, CDCI,)8:druygsatfda_ docs/abel2012/022055s0021b1.pdf0.76(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.90(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.19(s,[3] European Medicines Agency. Altargo (retapamulin) [EB/3H), 1.48(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.37 ~ 1.82 (m, 16H),OL]. htp://www.ema.europa. eu/ema/index.jsp?curl=pages/2.04 ~ 2.39(m, 7H), 2.99~ 3.09(m, 1H), 3.11 ~medicines/human/medicines/000757/human_ med_ 000644.4jsp&mid=WC0b01ac05800124#product-info3.19 (m, 2H), 3.23(d, J=2.8 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=10.4 Hz, J2=6.4 Hz, 1H), 5.32(dd, J=17.2 Hz, Jz=[4] Breen GF, Forth MA, Kopelman SSH, et al. Novel process,salts, compositions and use: wo, 2005023257 [P].1.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=10.8 Hz, J:=1.2 Hz, 1H),2004-08-03.6.49 (dd, J=17.2 Hz, J2=10.8 Hz, IH); ESI-MS (m/z):[$] 肖立,趙傳猛,張春桃，等.瑞他妙林的合成[].中國醫518[M+H]*。藥工業(yè)雜志, 2012, 43(8): 641-643.《中國醫藥工業(yè)雜志》向審稿專(zhuān)家致謝在廣大作者、讀者,特別是各位審稿專(zhuān)家的大力支持下,本刊2014年的出版工作順利完成，并取得了較好成績(jì)。承蒙下列專(zhuān)家、學(xué)者認真負責地審閱稿件，在此公布2014年我刊審稿人名單，并向審稿專(zhuān)家致以誠摯的敬意和衷心的感謝!本統計結果為審稿完成時(shí)間2014年1月1日~11月30日;本排名按審稿數量多少為序，審稿數量相同者則按姓名拼音排序?？椎略浦軅コ侮惞鹆几饝c華吳彤蔡正艷盧懿馮軍殷明干榮富劉相奎沈琦易大年鄭臺謝沐風(fēng)鐘靜芬張慶文何軍潘紅娟張志文陳少欣王彥吳泰志陳鋼林軍陸偉躍裘鵬程岑均達王永祥張惠展張彤甘勇王建新吳偉楊永健朱輝竺偉梁超峰陸偉根平其能陶建生陳芳陳宇郝群賀芬胡海峰金拓李紹順劉新泳呂揚任國賓沈舜義湯繼亮翁志潔閻超趙文杰陳慶華程卯生狄斌董文心方浩高達敏葛淵源韓偉郝海平賀浪沖胡又佳季申蔣偉康維鈞李惠庭林峰劉浩劉巖陸杰潘俊錢(qián)秀萍施孝金陶濤田偉生田耀華涂家生王彥王玉成鄔春華吳文權向華徐月紅尤啟冬趙燕芳周建平周紹聯(lián)鄒毅中國煤化工MYHCNMHG