埃博霉素的合成

2007年第27卷有機化學(xué)Vol. 27, 200第3期，298~312Chinese Journal of Organic ChemistryNo.3, 298~312●綜述與進(jìn)展●埃博霉素的合成劉賢賢a覃雯b鄭炎松*.a("華中科技大學(xué)化學(xué)系武漢430074)(桂林高等師范專(zhuān)科學(xué)?；瘜W(xué)系桂林S541001)捕要埃博罹素(Epothilones)是- -類(lèi)新的具有抗癌 活性的化合物.其作用機理與紫杉醇相似。對天然埃博霉素及其衍生物的主要全合成進(jìn)行了綜述.關(guān)鍵詞埃博霉素;抗癌藥;全合成Total Syntheses of EpothiolonesLIU, Xian-XianabQIN, Wen'ZHENG, Yan Song*a(“Department 0f Chemistry, Huazhong Universiry of Science and Technology, Wuhan 430074)( Department of Chemistry. Guin Normal College, Guilin 541001)Abstract Epothilones are novel macrolactones with exellnet txol-like anitumor activity. The main totalsyntheses of naturally occuring epothilones and their derivatives are reviewed.Keywords epothilone; antitumor medicine; total synthesis埃博霉索(Epohilones)是一類(lèi)16元環(huán)的大環(huán)內酯化方法進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述.合物(Scheme I), 1993 年由德國生物技術(shù)研究公司的科學(xué)家Hofle從纖維堆囊菌的培養液中分離得到，后來(lái)1天然埃博霉素的全合成發(fā)現這些化合物能夠殺死腫瘤細胞,其作用機理與紫杉醇的機理相似，能夠促進(jìn)微管蛋白的聚合,形成穩定的盡管天然埃博e素可通過(guò)發(fā)酵得到，但由于發(fā)酵用細胞微管，抑制癌細胞的分裂,從而導致癌細胞死亡凹。的菌株不易得到，發(fā)酵法生產(chǎn)周期長(cháng)、效率低,而埃博與紫杉醇相比,天然的埃博霉素的活性比紫杉醇強10霉素的結構相對簡(jiǎn)單、化學(xué)合成相對容易，全合成完全到1000多倍，對紫杉醇及其它抗癌藥物有耐藥性的癌有可能成為埃博霉索生產(chǎn)的方法之一,因此從發(fā)現埃博細胞也具有非常高的活性;水溶性比紫杉醇更好,便于霉素具有優(yōu)異的抗癌活性伊始,對埃博霉索進(jìn)行全合成配制和使用:結構相對簡(jiǎn)單,容易通過(guò)全合成得到,因就成了有機化學(xué)家非常感興趣的課題,新的全合成路線(xiàn)此埃博霉素作為極具潛力的抗癌新藥，引起了全世界的和方法-一個(gè)接著(zhù)- - 個(gè)報道出來(lái)閘.盡管全合成的路線(xiàn)和化學(xué)家,生物學(xué)家及藥學(xué)家的極大興趣和研究熱情2,方法很多，按照成環(huán)時(shí)所用反應的不同，可將天然埃博從1993年發(fā)現至今10多年時(shí)間，有關(guān)埃博霉素的研究霉素的全合成分為Aldol 縮合成環(huán)全合成,烯烴復分解報告達500多篇,天然的埃博霉素A和B已經(jīng)進(jìn)入了臨成環(huán)全合成以及內酯化成環(huán)全合成,其逆合成圖解見(jiàn)床II期試驗,化學(xué)合成的埃博霉素B內酰胺已經(jīng)進(jìn)入了Scheme 2.臨床II期試驗)用不了多久,埃博霉素將成為臨床用中國煤化工藥.這里對埃博霉素及其衍生物的一些主要合成路線(xiàn)及YHC N M H Gefsky小組5首次完成* E-mail: zyansong@ hotmail comReccived November 1, 205; rvised March 3. 2006: aceped luly 8., 20.0國家自然科學(xué)基金(No.2072007)資助項目.No. 3劉賢賢等:埃博霉素的合成299R28化物的Suzuki反應，立體選擇性的得到一“個(gè)順式烯烴縮醛化合物，接著(zhù)用對甲苯磺酸催化水解得到醛9. 醛與.OH乙?；M(jìn)行分子內的Aldol 縮合反應得到大環(huán)化合物.、2410,這也是立體選擇性很高的反應,在C-3位得到所需OH c要的S_構型的醇.然后脫去C-5位的三苯基硅(triphenyIsilica)保護基,選擇性地保護C-3位羥基,使C-5位的羥1埃博霉素A. R=H2埃博霉素B. R= Me基氧化成酮3.最后脫去所有保護基后,雙鍵用過(guò)氧化丙酮環(huán)氧化得到埃博霉素A.含雙鍵的縮醛片斷7采用Scheme 4所示的路線(xiàn)合成.最關(guān)鍵的反應步驟是使用一個(gè)能買(mǎi)到的光學(xué)純醛11,與雙烯12進(jìn)行環(huán)加成反應生成二氫吡喃酮13,并立體選擇性得到在埃博霉素A上的C-6, C-7和C-8位上所需的手性構型.然后吡喃環(huán)開(kāi)環(huán)得16, 再兩次用3埃博霉素C, R=HWittig反應進(jìn)行鏈增長(cháng)，得到所需的片斷7.4埃博霉素D. R = Me另一個(gè)片斷,含噻唑環(huán)的碘化物8,帶有埃博霉素RA的C-15位上一個(gè)手性構型,它可從R-環(huán)氧丙醇18開(kāi)始合成. R-環(huán)氧丙醇可以買(mǎi)到，也可從烯丙醇經(jīng)，OHSharpless不對稱(chēng)環(huán)氧化反應制備.如Scheme 5所示，環(huán)Ho氧丙醇(18)經(jīng)四氫吡喃基團保護羥基后，與三甲基硅乙炔鋰開(kāi)環(huán)反應，再經(jīng)羥基的保護和脫保護，得到炔醇5埃博蘇素E，R=H6埃博霉索F，R= Me19.增加一個(gè)碳并生成甲基酮20后，與含噻唑環(huán)的氧化Scheme 1膦21反應得到炔烯化合物22,用N_碘代丁二酰亞胺碘化后，得到所需片斷8.了天然埃博霉素的全合成,形成大環(huán)的方法采用Aldol如果碘化物片斷8在碘取代的碳原子上多一個(gè)甲縮合反應(Scheme 3). 兩個(gè)手性片斷7和8通過(guò)硼烷基基,成為片斷27,則可用于合成埃博霉索B和D'5]. 27.. i?.1.OPG,OPG點(diǎn)工人也o、30-000Aldol縮合0 OPGO內酯化)H00H。烯烴復分解:烯烴復分解2讀博用系B，R=Me吠與人OPG中國煤化工oMHCNMHGo OPG0Scheme 2300有機化學(xué)Vol. 27, 2007QTBSQTPS-?°BnO.a,b.BnO、o'a,bVYAcO HHC^TMSO78111213OTBSBnO_od、Me..OTPSOHH415.OTBS_ d人QTPSQTBS旦0 0H oTPSBnO~OMe101617TBSO(a) 9-BBN; then PdCl(dpp)2, Cs2CO3, PhAs, 71%; (b) TsOH,(a) TICL; (6) CSA, 87%; (C) 1) LiAlH4; 2) EtzZn, CH2l, 85%; (d) NIS,dioxane/H2O; (c) KHMDS, THF, - 78°C, 51%; (d) 1) HF.Py, Py,MeOH; (e) 1) n-BusSnH, AIBN cat. 2) TPSCI, imidazole; 3)97%; 2) 1!BuMezSiOTf, 2.6-lutidine, 93%; 3) Dess-Martin perio-HS(CH2)sSH, TiCl4, 61%; () 1) TBSOTt, 2,6-utidine; 2) DDQ; 3)dinane, 87%; 4) HF.Py, Py, 99%; (向) dimethy1 dioxane, -50 °C,Swerm oxidation; 4) MeOCH2PPhyCl, t-BuOK; (g) 1) p-TsOH, 99%;45% (≥20: 1, ratio of diastereomers).2) CHpPPhgBr, NaHMDS; 3) PhI(OCOCFsle, MeOH/THF, 92%.Scheme4SiMe3的合成路線(xiàn)如Scheme6所示，關(guān)鍵一步是通過(guò)聯(lián)蔡酚鈦配合物催化的醛的不對稱(chēng)烯丙基化反應，構建埃博霉HO、 ei a,b素C-15位上的S_構型,即26中的碳氧鍵.MOMO HMOMO分子內Aldol縮合形成大環(huán)這一合成戰略,利用了PPh2很容易引入的乙酸酯基的反應，其便利之處是顯而易見(jiàn)2(21的.但由于乙酸酯基在堿性條件下很容易掉下來(lái),產(chǎn)率只有50%左右,后來(lái)再沒(méi)有使用該方法進(jìn)行全合成的報道,但這一路線(xiàn)為首次合成埃博霉素立下的汗馬功勞是SiMeg不可磨滅的.1.2烯烴復 分解成環(huán)MOMO"IAcO”H緊接著(zhù)Danishefsky小組首次全合成埃博霉素之后，22Nicolaou小組0報道了埃博霉素A的全合成.他們使用(間) Dihydropyran, PPTS; (b) 1) MesSiCCLi, BFs+OEt; 2) MOMCI,的合成策略是用烯烴復分解反應形成大環(huán)(Scheme7),(iPr)2NEt; 3) PPTS. MeOH: (c) 11 Swem oxidation; 2) MeMgBr,Et2O;中國煤化工-78 °C~rt; (e) 1) NIS,雖然這一一步選擇性差,只有大約50%是所需要的順式烯AgNO!YHCN M H CH; 3) Ac.O, Py 4.DMAP,烴,另一半為反式烯烴,但由于該反應操作簡(jiǎn)單,轉化CH2Clz,1.L率高，反應可靠,選擇性還有改進(jìn)的余地,使用該反應.Scheme 5進(jìn)行關(guān)環(huán)成為重要的途徑.No.3劉賢賢等:埃博霉素的合成301上述全合成實(shí)際上是由三個(gè)片斷28, 29和31連接N以。而成.手性醛28的合成通過(guò)手性莰內磺酰胺34控制所COOEtCHO需手性中心，丙?；腶碳上不對稱(chēng)烷基化得35,水解232425還原得到醇36,經(jīng)釘催化氧化得醛28 (Scheme 8).a.. so2^SO2OAc0Ac343227a) DIABL-H, 90%; (6) PhgP = C(CH)CHO, 98%; (C) 1) cat.Y CH.OH c.V .CHOSBINLTI(O-i+Pr)4. (ly)Sn(nBu)a, >95% ee; 2) AC2O, Py,4-DMAP; (d) 1) OsO4, NMO, Pb(OAc)2; 2) PhsP=C(CH3)I.3628Scheme 6(a) NaHMDS, HMPA, nCsHg; (b) LAIH4; (c) TPAP, NMO.Scheme 8CHO，HOoCTBSO手性酮酸片斷29由容易得到的酮醛37與二-(+)-29異松莰烯基烯丙基硼烷進(jìn)行不對稱(chēng)烯丙基化后,氧化斷裂雙鍵得到(Scheme 9).b.OHOHCHOOC '373831 HOOHC個(gè)HOOC^OTBS(a) 1) (+ )IPCBaly);) 2) TBSOTf, 2,6-utidine, 73% over twosteps; (b) O3, PPhg, 90%; (C) NaClO2, 93%.Scheme 9負山、.OHd、而含噻唑環(huán)的手性醇片斷31可以由Scheme6所示的方法合成,但在烯丙基化時(shí)所用的試劑為二-(+)-異松莰烯基烯丙基硼烷.3:Nicolaou小組”在用烯烴復分解方法成功地合成了埃博霉素A后,很快地探索出了用烯烴復分解進(jìn)行埃博0霉素A的固相合成(Scheme 10), 在烯烴復分解步驟中,關(guān)環(huán)產(chǎn)物脫離載體,可以用常規的方法進(jìn)行異構體的分離.固相合成可以快速得到許多衍生物，為建立大的埃博霉素分子庫,進(jìn)行藥物篩選開(kāi)辟了一條道路.中國煤化工用烯烴復分解方法合(a) LDA, -78 。C, 60% of major diastereomer; (b) EDC, 4-DMAP;成埃HCNMH G解成環(huán)時(shí),C-3和C-5(C) cat. [RuCl( = CHPh)(PCy3)2l. Z: E=46 : 39; (d) Oxone,位上的取代基對順?lè )串悩嬻w分布的影響，發(fā)現隨取代基CH:COCF3, 0 °C, 75%, 5: 1 of major diastereomer to minor.Scheme 7不同,順?lè )串悩嬻w的比例可以從1 :9變到5:3.同時(shí)他們還用該方法合成了比較難合成的埃博霉素B和D302有機化學(xué)Vol. 27, 20079.CHOTBSO、OTBS3400 OTPS0Ac-OH-P* PhzII72642OTBS_ b_HOOCTBSO 0OOHOTPS.1429o 0~.OTBS_ c.一敵心HOwCOOHoH0 OTBS3145o ~0OH_-d。2orHOnoso0 OTBS 0(向) LDA, 70%; (6) 1) HF.Py, Py; 2) TBSOT, 2,6-lutidine; 3)16Dess-Martin periodinane; (C) 1) Mo( = CHCMe2Ph)[N(2,6(-Pr)z-CHs)](OCMe(CF)2]2, Z: E (ca. 1: 1); 2) HF.Py; (d) dimethyldiox-ane, 97%, isomers ca.20: 1.Scheme 11.OH + isomers置上用烯烴復分解反應形成雙鍵,然后氫化還原得到了0H c埃博霉素B (Scheme 12)"3),這樣可以避免在C-12, C-13位烯烴復分解形成雙鍵時(shí)總是得到幾乎等量的順?lè )串恘構體.含噻唑環(huán)的環(huán)氧醇片斷52用Scheme 13 所示的路線(xiàn)合成，C-15位上羥基的構型由抗體催化的不對稱(chēng)Aldol縮合反應確定,得到的酮醇55降解一個(gè)碳成醛56,經(jīng)Wittig反應引入烯丙醇基團,再用Sharpless不對稱(chēng)環(huán)(a) 1,4-butanediol, NaH, (n-Bu)4NI; (b) 1) l2, PhsP, imidazole; 2)氧化反應得到環(huán)氧碳手性中心.PhsP, s; (C) 1) NaHMDS; 2) HF.Py; 3) Swem oxidation, 67%; (d).3 內酯化成環(huán)LDA, ZnCl2; (e) DCC, 4-DMAP, 80%; () 1) [RuCk(=CHPh)(PCys)2;2) TFA; (g) epoxidation.埃博霉素是一個(gè)大環(huán)內酯化合物，因此通過(guò)分子內Scheme 10酯化形成大環(huán)是顯而易見(jiàn)的合成策略. Nicolaou 小組714首次采用內酯化合成了埃博霉素大環(huán)化合物，在(Scheme 11)9,因為埃博霉素B和D的環(huán)，上:雙鍵有一個(gè)Schen中國煤化工“霉素B的路線(xiàn)這也甲基，烯烴復分解成環(huán)時(shí)位阻相對較大,必須使用活性是一個(gè)片斷開(kāi)始成環(huán),但很強的Schrock催化劑.在酮JMYHCNMHG有13:1. 盡管后來(lái)Schinzer, Sinha等小組"0 1舊也用烯烴復分解成環(huán)策Kochl5]報道這一步的選擇性可以達到20: 1.略合成了埃博霉素.值得注意的是，Sinha 小組在Danishefsky小組所提出的概念基礎上,在C-9, C-10位..No. 3劉賢賢等:埃博霉素的合成303OTBSCHOHOOC個(gè)HoTBSO (OH2555552眾Hy°。一的rOHb_敵人.OTBSTBSOHC_58。。54.1590H最人(a) antibody 38C2, acetone; (6) 1) TBSOTI, lutidine; 2) TMSOTf,lutidine, -78~0 °C; 3) OsO, NMO; 4) NaBH4, MeOH; 5) Pb(OAc)4,OHOCH2Ch; (c) 1) PhzP= C(CHO)CH2CH=CH2; 2) NaBH, MeOH; (d)TI(OiPr), (+)-DET, TBHP, CH2Cl; (e) 1) TsCl, EtN; 2) Nal, ace-(日) EDC, DMAP, 82%; (6) Ru(=CHPh)(PCy>)(CH(MesNCH2CHz-tone; 3) NaBH.CN, HMPA; 4) TBAF, THF.NMesI)Cl2, CH2Cl, 89%; (C) 1) TFA; 2) KOOCN= NCOOK, HOAc,Scheme 13CH2Cl, 52%; 3) dimethydioxane.Scheme 12.OH b數人入0 OTBSHOOCOTBSO30231e.TBSOOC'0 OTBSO6QHO0Ho中國煤化工MYHCNMHG(a) LDA, THF，- -78 °C, ca. 1.3: 1 ratio of diastereoisomers; (b) 3 equiv. TBSOTt, 5 equiv. 2,6-utidine; (C) 1) KzCO3, MeOH; 2) 6 equiv.TBAF, THF, 73%; (d) 2.4.6-trichlorobenzoyl chloride, EtN, 4-DMAP, 77%; (e) 20% CF:COOH in CH2Cl. 91%; () metytifuoromethyldix-ane, MeCN, 0°C, 85%, ca. 5: 1 ratio of diastereoisomers.Scheme 14304有機化學(xué)Vol. 27, 2007C-7~C-21醛片斷60的合成從含噻唑環(huán)的醇醛65基銅的Normant偶合反應,建立C-12, C-13位的順式雙開(kāi)始，合成出碘化物70后，與手性胺基四氫吡咯的丙醛鍵,得到的順式雙烯醇78羥基保護后，用手性Brown腙71進(jìn)行不對稱(chēng)烷基化，得到C-8位的手性構型后,經(jīng)試劑使末端雙鍵硼氫化氧化建立C-8位的手性中心.這單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂處理后,得到腈73,用DIBAL還條路線(xiàn)中每個(gè)化合物都容易用快速色譜柱分離提純，可原得到片斷醛60 (Scheme 15).以大規模制備這個(gè)片斷.用能買(mǎi)到的最大玻璃色譜柱,COOMe-次可以得到60 g左右片斷83.、PPh3a.OTBS66人人Br旦Lncu上747=67$8PMBO",76C.負人d69PMBO'PMBO oH78OSEM 796TBS_=N-N70OMeOSEM 80OSEM 8171OH_ h.個(gè)人OSEM 8272MeO'CHOOSEM83CN73(a) 1) Mg, ether, r.t., 2) CuBr-DMS,- 45°C, 3 h; (b) propyne,-23 °C, then lthiohexyne, -78°C;()- -78°C, 1h,- -25 °C, 12h, 76%; (d) SEMCI, DIPEA, 92%; (e) 1) DDQ, 85%; 2) Swern oxi-dation, 95%; () diethyl 2-metyl-4-thiazolemethylphosphonate,眾。^ CHOBuLi, 80%; (g) (iPC)2BH, THF, 0.5 h, aqueous NaBO3, 75%; (h)0Swern oxidation, 93%.(同) benzene, reflux 5 h, 95%; (b) 1) DIABL, THF, - -78 °C, 2 h,Scheme 1698%; 2) PhsP, CCl, 83%; 3) LiEtgBH, THF, 99%; (c) 1) 9-BBN,THF, 91%; 2) l2, imidazole, PhgP, V(Et20): V(MeCN)=3: 1, 92%;同時(shí)，Avery 小組"7也找到了一條簡(jiǎn)便實(shí)用的制備(d) LDA, - 100~-20。C, 70%; (e) monoperoxyphthalic acid,C-1~C-6酮酸片斷29的新途徑,通過(guò)D-脯氨酸催化的magnesium salt (MMPP), MeOH-phosphate buffer (pH 7, 1: 1,直接不對稱(chēng)Aldol縮合得到酮醇84,其對映體過(guò)量可達V: n, 80%; () DIABAL, -78 °C, 82%.999Scheme 15中國煤化工:C-6酮酸片斷29和Avery小組也采用C-1~C-6酮酸片斷29和C-7~C-7 I.TYH.CNM HC霉素A的合成。SchemeC-21醇醛片斷83先酮醛縮合再成酯關(guān)環(huán)的路線(xiàn)合成了18表示出他們合成C-7~C-21醇醛片斷的路線(xiàn),采用便埃博霉素A和B.他們合成C-7~C-21醇醛片斷的過(guò)程宜易得的垅牛兒醇(86)作起始原料,用Sharpless 催化劑如Scheme 16 所示，關(guān)鍵步驟采用了手性環(huán)氧化物與烯No. 3劉賢賢等:埃博霉素的合成305有趣的是，生成的反式烯烴102在催化劑的存在下，可OH 9i以全部轉化為更穩定的順式烯烴103.Danishefsky小組在用Aldol縮合成環(huán)的方法首次合84成了埃博霉素后,也使用分子內酯化成環(huán)的方法合成了埃博霉素[201.如Scheme 20所示的內酯化成環(huán)路線(xiàn)是經(jīng)改進(jìn)的，兩個(gè)手性片斷通過(guò)Suzuki反應相連后, C3上Hor XOTBS的羰基經(jīng)Noyori不對稱(chēng)氫化反應還原為羥基,提高了1529反應的選擇性.經(jīng)過(guò)辛苦的合成工作，他們用這種方法制備了60g左右的埃博霉素D,得到足夠的樣品用于生(a) 0.35 equiv. D-proline, 75%，>99% ee, (b). 0.1 equiv. pyr-理活性研究.rolidine, CH2Clz, 76%; (C) 1) TBSCI, imidazole, 81%; 2) 0.03 equiv.RuClb, 5.5 equiv. NalO, 67%.兩個(gè)主要片斷的合成也采用了新的路線(xiàn),手性二酮Scheme 17酯片斷108的合成不是從片斷7開(kāi)始,而是從較易得到的二酮酯114開(kāi)始,使與酯基更近的酮保護為烯丙醇甲控制所有手性中心，同時(shí)用Lindlar 催化氫化炔化合物醚115后,另一個(gè)酮的a碳與S-2-甲基戊烯醛116縮合的方法得到C-12, C-13順式烯烴181.得到所需要的立體結構,再經(jīng)羥基的保護和酮的脫保護Kalesse 小組091也用這兩個(gè)片斷內酯化關(guān)環(huán)合成了得到所需片斷108.埃博霉素A.對兩個(gè)片斷的合成采用了新的路線(xiàn),醇醛.其中關(guān)鍵的手性原料S-2-甲基戊烯醛116的合成如片斷的合成如Scheme 19所示，從S~乳酸乙酯得到的醛Scheme 22 所示，用Sharpless不對稱(chēng)環(huán)氧化催化劑，對99開(kāi)始，通過(guò)內酯化合物103,起始的手性可以控制酯烯丙醇119進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分,得到所需構型.基a-位上的甲基化方向，選擇性的得到順烯內酯104中含噻唑環(huán)的碘化物片斷109通過(guò)可買(mǎi)到的光學(xué)純嘎C-8位上的構型.另一個(gè)特征是C-12, C-13 位上的順式唑啉酮122來(lái)誘導構建片斷中的不對稱(chēng)中心(Scheme雙鍵通過(guò)烯烴的復分解得到，這一般是很難控制的,但23)21.aOH二。B688. OH39BrBnoeH.90992BnQ一HO'<」OEEn6上。349:~0OTBS 98δTBS 60P"Bu,Cr97中國煤化工(細) Sharpless epoxidation; () NaBH:CNBF.+EtO, THF; (c) Me2C(OMe)2, cat..CHNa/acetylene, NHs (); (9) n-BuLi, THF, then BF:sEt2O; (h) Lindlar catalyst, H2; () 1) vinyl ethyl ether, cat. PPTS; 2) Na, NHs (); () 1) Swernoxidation; 2) n-PrOH, PPTS; 3) TBSCI, imidazole; (k) l-BuOK, THF; () 1) CuClk, CH2CN; 2) Nal:silica gel, CH2Ch.Scheme 18306有機化學(xué)Vol. 27, 2007OPMB.OPMBPMBOPMBO'910001102103104上snOTBS,PlOE)205106107 0i0(舊) TMSlly), SnCl; (b) 6-heptenoic acid, DCC, 4-DMAP; (C) 0.2 equiv. RuCl2(PCyz)2CHPh, CH2Cl, rflux, 63%，z: E=12: 1; (d)RuCl2(PCy)2CHPh (20 mol9%), CH2Cl, reflux, 60%; (e) NaHMDS, Mel, THF, -78 。C, 82%; () 1) DDQ, V(CH2Cl): V(H20)=18:1; 2)TPAP, NMO; (g) n-BuLi; (h) 1) LiAH4; 2) TBSOTf, 2,6-lutidine; 3) CSA, CH2Cl/MeOH; 4) Dess Martin periodinane, CH2Cl2.Scheme 19TrocQ 0OBut + N-.OTroc_ b.OHt-BuO.08TBSO109110,OTroc.OTrocd.ort-BuO-HO-o OHOOTES111112OTroc6、113(日) 1) 9-BN, PdCl(ppf)2, Cs2CO3, PhAs, 75%; 2) 0.5 mol/L HCVMeOH, 85%; (b) [Ru[Ca(A)-BINAP)2[EtEN], H2; (C) 1) TESOTf, 2,6-utidine;2) 0.1 molL-' HClMeOH; (d) 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride, TEA, 4-DMAP, 78%; (e) 1) Sml2, cat. Nil; 2) HF.Py; (0) dimethyl dioxane,CH2Ck.Scheme 20oBut °^OBu-tCHO”11141111716TrocoOMe0.中國煤化工18:MYHCNMHG(a) TMSCHN2, (FPr)2NEt, MeOH, CH2CN; () LDA, - 120 °C, 50%~ 60% of major diastereomer; (C) TrocCl, Py; (d) p-TSA, acetone, r.t.Scheme 21No. 3劉賢賢等:埃博霉素的合成3072人工合成的埃博霉素衍生物對天然產(chǎn)物進(jìn)行全合成，除了要驗證天然產(chǎn)物的結119構、獲得經(jīng)濟實(shí)用的生產(chǎn)工藝路線(xiàn)外,尋找活性更高、0H二VyCHO毒性更低、穩定性更好,配伍性更廣，適用性更寬的衍1 OH生物也是全合成研究的主要目的.埃博霉素衍生物的合11成，可以通過(guò)對側鏈、大環(huán)上的取代基、以及大環(huán)骨架(問(wèn)) t-Bu0OH, T(O-/Pr), (+)-DET, 98%, 82% ee; (b) NaCNBH&,進(jìn)行化學(xué)修飾而實(shí)行,這些化學(xué)修飾- -般是 通過(guò)全合成BFs-OEt. THF, 52%; (C) NalO4, THF/H2O, 81%.的方法來(lái)完成的，- -些人工合成的衍生物確實(shí)表現出了Scheme 22比天然產(chǎn)物更加優(yōu)良的性能4.2.1側鏈修飾的衍生 物VOPMB,OTES124.埃博霉素有一個(gè)含噻唑環(huán)的側鏈,對側鏈的修飾或3n。'Bn改變肯定會(huì )影響埃博霉素的性能Nicolaou 小組2利用22123烯烴復分解成環(huán)和Stille 偶聯(lián)的策略,合成了一系列不OTES_ c MeO、OTBS d同側鏈的埃博霉素衍生物，包括天然的埃博霉素E(Scheme 24).126)HOTBSaHOOC^_21oHTBSOOTBS .30130127109-01山.OH b128124(a) 1) TiCl, 0°C, 87%; 2) TESCI, imidazol, 84%; () LHMDS, 81%;(C) 1) AcOH.THF-H20(3:1:1, V: V: V; 2) CHzONHCHs, AIMe;3) TBSCI; (d) MeMgBr, 93%; (e) n-BuL; () 1) Red AI; 2) l2. Et2O; (9)13TMSI, 81% over two steps.Scheme 23,01Na SsnMes133此外, Shibasaki小組220)用多功能不對稱(chēng)催化劑,對C0 HO映選擇性地構建了埃博霉素分子中所有手性中心，最后32內酯化關(guān)環(huán)得到了埃博霉素A; Mulzer小組22)在全合成一開(kāi)始， 就將C-12~C-13位環(huán)氧基團引入，發(fā)現這個(gè)基團實(shí)際上很穩定的，能夠經(jīng)受脫保護基的酸性條件,形OH成碳碳鍵的強親核性條件等,最后用內酯化反應關(guān)環(huán)得o到埃博霉素B.有意義的是，Ley小組23)用內酯化成環(huán)策0HO略對埃博霉素實(shí)現了固相合成，但他們的固相合成不是134將合成埃博霉素的片斷固載，而是將試劑和清除劑固R=HOCHz, CHzS, AcO(CH2)s, (CH2CH2CH2CH2CH2)2N etc.載.(舊) DC中國煤化工Cy)z, Z:E=3.5:3;2)要指出的是，在C-6和C-7位之間的Aldol縮合反.HF+PyCNMHG100 °C, 20 min; proce-應不僅可用來(lái)連接兩個(gè)片斷，也應該可以用于關(guān)環(huán)反dure BYH應，也許還能提高這個(gè)反應的立體選擇性，但至今未見(jiàn)Scheme 24有關(guān)報道.有機錫片斷133的合成如Scheme25所示，使用噻308有機化學(xué)Vol. 27, 2007唑二溴化物為原料與三甲基錫化試劑反應即可得到.要衍生物，可能由于側鏈變化太大基本沒(méi)有活性26.得到其它芳香烴側鏈,用相應芳香烴溴化物即可.2.2大環(huán)上取代基改變的衍生物大環(huán).上取代基的改變對活性的影響是顯而易見(jiàn)的，埃博霉素B與埃博霉素A相比,只在大環(huán)的C-12位上135~B136133SnMe3多一個(gè)甲基;埃博霉素A和B與C和D相比，只是(a) for R= AcO(CH2)s: 1) HCC(CH2)zOH, Pd(PPhz)4, Cul, (iPr)2NH;C-12~C-13雙鍵變成了環(huán)氧鍵,其活性都可大幾十倍.2) H, PtO2; 3) AC2O, Pyridine; for R= (CH2CH2CH2CH2CH2)N:由于C-12位上有甲基取代時(shí)活性會(huì )提高很多，一系列pieridine, 60 。C; tor R= MeS: NaSMe, EtOH; () 10 equiv.C-12位上有不同取代基的衍生物已經(jīng)合成出來(lái),MegSnSnMe, 0.05 equiv. Pd(PPh3)4.Nicolaou 小組2”設計合成的137, 138和139等衍生物表Scheme 25現出了比埃博霉素B還要高的活性.側鏈_上少量的修飾能夠保持甚至增強天然埃博霉素的活性，如將噻唑環(huán)換成嗯唑環(huán), 2-吡啶環(huán), 2-噻吩環(huán)等活性基本不變,將C-20位上的甲基換成甲硫基,活性,OH137: R= CH2F: R= CH2CI比天然的增加幾倍.但將噻唑環(huán)換成苯基, C-20位上的39: R= CH=CH2甲基換成很大的取代基,活性將消失.0HO。Hofle小組25)通過(guò)半合成對側鏈進(jìn)行了修飾.將埃博而將環(huán)氧基變?yōu)榄h(huán)丙基活性也能保持,但由于環(huán)丙霉素A和B用間氯過(guò)苯甲酸氧化可分別得到埃博霉素E基比環(huán)氧基穩定,因此埃博霉素的穩定性會(huì )增加，將有和F,以及噻唑環(huán)側鏈被修飾的其它產(chǎn)物;另外,通過(guò)切利于藥物的吸收利用. Nicolaou 小組1281設計合成了側鏈斷連接側鏈的C-16~C-17 雙鍵成為C-16酮,再通過(guò)噻唑環(huán)上甲基被甲硫基取代，大環(huán)上環(huán)氧基被環(huán)丙基取Wittig反應引入其它側鏈;或將C-16酮還原為醇后，以代的衍生物154.雙烯烴醇140 與二碘甲烷在手性試劑醚鍵或酯鍵連接其它側鏈,但側鏈以醚鍵或酯鍵相連的的存在下，選擇性地得到所需的環(huán)丙烷異構體141,然r OMeN-N=b71mh.。,A-OHHO- r-OBn14314014142.OHTBSO0146BnO9OBnTBSO.TBSO .144145147,OTBSOTBSCHODTBS, CorBsMesBnO-h、HO」。HO、TMSEO2C'TMSEO2CY05114149150MeS- sMeS-OHHO2C'OH O中國煤化工(a) EkZn, CH22, chiral reagent, 95% ee; (b) 1) NaH, BnBr; 2) O3, CH2Cl2. then:etone; (d) LDA; (e) 1) Mel,reflux; 2) 3 molL HCl-pentane(1: 1, V: V; (f) LDA; (g) 1) TBSOTIf, 2,6-lutidinEDC, 4-DMAP; 4) H, Pd(OH)2/C; () Swern oxidation; 0) 1) MeOCH=PPhs; 2) pridinium p-tolunesutfonate; (K) 1) CrCk, NiCl; 2) TBAF ()1) EtN, .,46-richlorobenzoylchloride, then 4-DMAP; 2) TFA, CH2Cl2.Scheme 26No. 3劉賢賢等:埃博霉素的合成309后經(jīng)過(guò)鏈增長(cháng)反應得到羥基保護的醇醛片斷145. 它與架發(fā)生了改變,骨架的改變,能夠顯著(zhù)地改變埃博霉素羥基保護的酮醇片斷146進(jìn)行Aldol 縮合得到中間體的空間結構，因而能明顯地影響其生物活性.147.片斷146可從酮酸片斷29衍生而來(lái),用146而不在用烯烴復分解策略合成天然埃博霉素時(shí),除了天用29進(jìn)行Aldol縮合能得到選擇性更高的縮合產(chǎn)物.中然的順式烯烴外，還得到幾乎等量的反式烯烴異構體,間體147的兩個(gè)末端羥基分別脫保護后氧化成酯醛151,經(jīng)環(huán)氧化可得到反式的埃博霉素A和B,整個(gè)大環(huán)骨架然后與含甲硫基噻唑環(huán)的碘代烯烴片斷152縮合得到酯的構型和構象明顯地不同于天然產(chǎn)物，Nicolaou 等[2d發(fā)醇中間體153,經(jīng)皂化和內酯化后得到目標產(chǎn)物154.產(chǎn)現這些反式埃博霉素具有與天然埃博霉素相似的活性,物中的甲硫基取代可提高活性,環(huán)丙基取代可提高穩定但有人認為反式的不具有生理活性(0. Altmann 小組叫性以及減少毒性,因此這個(gè)衍生物是很有希望發(fā)展成為采用內酯化的方法,通過(guò)反式碘代烯烴與另一個(gè)碘化物臨床用藥的.的偶合反應,立體選擇性的合成了反式埃博霉素A 163除了上述敏感位置的取代基改變外,其它地方的取(Scheme 28),用X射線(xiàn)測定了其絕對構型,證明反式埃代基也能明顯地影響埃博霉素的生物活性.化合物155博霉素確實(shí)具有與天然埃博霉素相近的活性.與埃博霉素B比較,僅在C-14位多了一個(gè)甲基,這是Taylorl29)在仔細分析和計算了埃博霉素的大環(huán)構象后,設計合成的一一個(gè)新的埃博霉素衍生物.在C-14 位引入- -個(gè)甲基，可以使大環(huán)更多地處于-種優(yōu)勢構象,有利TBSO159于保持和提高埃博霉素的生物活性.化合物155大環(huán)的優(yōu)勢構象為環(huán)氧基團朝環(huán)外的，這種構象有利于生物活b性.它的非對映異構體(C-14位甲基相反取代)優(yōu)勢構象為環(huán)氧基團朝環(huán)內，不能表現出生物活性.這一發(fā)現為H通過(guò)改變大環(huán)的構象而設計新的埃博霉素衍生物開(kāi)辟160 .0 OTBS了道路.在C-14位上引入甲基可通過(guò)Scheme 27所示的反應實(shí)行..,OTBSle數人OH,.0HHOOC'OTBS1610OHo,OTBS155d.自人a),TBODPS156點(diǎn)人。162250H57(田) 1) E-croty-<+)-lpc2B, 70%, 99% e, 2) TBODPSCI, 93%; 3)OsO。, NMO; 4) NalO4, 65%; () Zcroty-(+)-lpc2B, 66%, 94% ee;163others are the same as (a).(回)1n oxidatin; (b) 1) LDA; 2)Scheme 27中國煤化工_OH; 4) BuNF; (c) 1)2.4.YHCN M H GMAP; 2) TFA; (d) Shi's2.3大環(huán)骨架改變的衍生物asymmetric epoxidation, diastereoisomers8: 1.埃博霉素16元環(huán)骨架上雙鍵的增減及順?lè )串悩?Scheme 28雜原子引入以及環(huán)大小的變化等等,都可認為是大環(huán)骨310有機化學(xué)Vol. 27, 2007關(guān)鍵模塊反式碘代烯烴158的合成(Scheme 29)是0.1通過(guò)一個(gè)炔化合物的氫化碘化反應，得到反式的碘代烯至.0H "oneporOTBSTBSCBr^ "Br164.0HHN、1)最山上如山00H o1676658(a) 1) Swem oxidation; 2) CBr, PhsP; (b) BuL; (c) 1) (ZCI(Cp)2H],(a) 0.1 equiv. P(PPha)4 NaN, degassed THF-H2O, 45 °C, 20 min,THF;2)b.PMes, then CH2CN-DMF (20:1, V: n, EDCHOBt, 25C,4~12Scheme 29h, 20%~25%.Nicolaou小組四還合成出了具有14, 1s, 17和18元應的埃博霉素A和B的內酰胺脫去環(huán)氧基成為雙鍵來(lái)大環(huán)的埃博霉素A的衍生物，它們在天然的16元大環(huán)制備.內酯的C-8和C-12位之間減少或增加了1~2個(gè)飽和碳Kosane生物公司在發(fā)酵研究中,分離到了埃博霉素原子,但只有18元環(huán)的具有活性,其它三個(gè)只有很弱的D在C-10, C-11位多-一個(gè)雙鍵的產(chǎn)物，其生物活性比?；钚?博霉素D增加很多,但在老鼠體內不穩定，沒(méi)有活性B4!埃博霉素的大環(huán)內酰胺化合物167是埃博霉素B的受此啟發(fā)Danishefsky設計合成了在C9,C-10位多一-個(gè)最簡(jiǎn)單的行生物之一，目前正在由Bristol-Myers Squibb雙鍵的埃博霉素D衍生物173a和173b (Scheme 30),這制藥公司研究開(kāi)發(fā),作為抗癌藥物，其綜合性能比天然些化合物不僅活性好，在活體內也穩定，Danisefsky稱(chēng)的埃博霉素更加優(yōu)秀，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床1I期試驗，是這些在C-9,C-10位多-一個(gè)雙鍵的衍生物為第二代埃博霉埃博霉素中最成功的候選藥”.這個(gè)大環(huán)內酰胺可以全素.尤其是化合物173b,在C-12位由甲基換成三氟甲基,合成得到0.3,也可通過(guò)埃博霉素B半合成制備(Eq.更多的增加了其在活體內的穩定性,使其表現出特別優(yōu)1)P0.異的抗癌活性，不僅能夠抑制老鼠體內惡性腫瘤的增長(cháng),非常明顯，酯化物先開(kāi)環(huán)生成氨基酸,再環(huán)化生成而且能使其萎縮,甚至消失,并維持4個(gè)多月或更長(cháng)的時(shí)內酰胺.埃博霉素A的內酰胺也可用這個(gè)工藝合成，但間不再復發(fā)，創(chuàng )造出了抗癌試驗的奇跡.他們將這個(gè)化埃博霉素C和D的內酰胺不能用這個(gè)方法合成，可從相合物命名為FludeloneP61.0"OTBS. a.'OTBSHCTESOTESO"68169170B山9>..tsoOTBS中國煤化工H17172TYHCN MH G.R=CF,回) EDCI, DMAP: 0) RLCPNYCHCMCNCHCHMCe.M).C. ouone, 100, omly rans some, 78%or= Me, 76% torR=CF;(C) n-BuL; (d) HF.Py.Scheme 30No. 3劉賢賢等:埃博霉素的合成311酮醇建筑塊168的合成如Scheme 31所示，使用手埃博霉素前景看好. - -些比天然埃博霉素抗癌活性更性嗯唑啉酮試劑177確立羥基的立體構型.而第-步是高，綜合性能更好的埃博霉素衍生物的發(fā)現，完全得力很關(guān)鍵的,酮與烯丙基溴化鋼加成生成的叔醇，選擇性于化學(xué)全合成，相信化學(xué)全合成在將來(lái)生產(chǎn)和發(fā)現更新的脫水得到雙鍵與酯基共軛的雙烯酯175, 而不是雙鍵的埃博霉素藥物方面將發(fā)揮越來(lái)越大的作用.與雙鍵共軛的雙烯酯.References~OEtEt_ a1 (a) Hofle, G:; Bedorf, N; Gerth, K; Reichenbach, H. 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