聚乙二醇干擾素治療丙型肝炎的新進(jìn)展

中國新藥與臨床雜志Chin J New Drugs Clin Rem),2004年2月第23卷第2期116.E-mail xyylc@ shyyxx. comhttp :// xyyl. chinajournal. net. cn http :// xgyylczz. periodicals. com. cn[文章編號]1007-7669( 2004 )02-01 16-04聚乙二醇干擾素治療丙型肝炎的新進(jìn)展王新宇，尹有寬張繼明(復旦大學(xué)附屬華山醫院傳染科上海200040 )[關(guān)鍵詞]肝炎丙型慢性;藥物療法;干擾素類(lèi);大約只有1/3的病人在血漿中HCVRNA檢測陰聚乙烯二醇類(lèi):RNA病毒利巴韋林基因型性。CHC的復發(fā)也很普遍在治療結束后的12mo內,持續的病毒學(xué)反應( SVR)只有15 % ~[摘要]慢性丙型肝炎是一種嚴重威脅人類(lèi)健康的25 %[23。疾病。聚乙二醇干擾素作為一種最近進(jìn)入臨床應用近年來(lái)英國出版的臨床指南1]和EASL指南的藥物,由于其獨特的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)在治療慢性丙型(1999年版)2都推薦既往沒(méi)有接受過(guò)IFNa治療的肝炎的臨床試驗中顯示出比普通干擾素更好的療病人考慮接受與利巴韋林(RBV)的聯(lián)合抗病毒治效。而聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療目前被證療此外有研究提示聯(lián)合治療對于那些使用IFNa.明是治療慢性丙型肝炎的最佳療法。在臨床試驗中治療后復發(fā)的病人有益5。RBV是一種鳥(niǎo)苷類(lèi)似發(fā)現聚乙二醇干擾素的耐受性要優(yōu)于普通干擾素。物與IFNa合用可以明顯提高后者的抗病毒療效。文獻3報道IFNa與RBV聯(lián)合治療6到12 mo可[中圖分類(lèi)號] R978.7 ;R512.63以有大約40 %~50 %的病人獲得SVR ,而單用[文獻標識碼]AIFNa治療的SVR僅為15%~25%,但在感染HCV基因型1型的病人中聯(lián)合治療和單藥治療的慢性病毒性丙型肝炎( CHC )是一種威脅人類(lèi)健SVR都低于30%[3]?？档募膊」烙嬋蚱骄母腥韭蔬_3 %在中國的IFNa治療CHC的療效的局限性在很大程度上血清感染率大約為3.2 %高峰期集中在15a以上歸咎于其藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)。IFNa 的血漿排泄的Ti2年齡段。世界衛生組織( WHO )估計全世界有一億約為8ho每周3次給藥2次用藥間期的血漿藥物七千萬(wàn)人感染丙型肝炎病毒HCV ) ,而其中有90 %濃度可以降到很低的水平。IFNa的免疫原性往往的病人會(huì )進(jìn)展為慢性肝病,又有20 %的病人在也使得病人不能耐受多次的給藥。此外,由于血藥10~20a的時(shí)間里進(jìn)展為肝硬化和肝細胞肝癌1。.濃度波動(dòng)的幅度與不良事件的發(fā)生呈正相關(guān),因此HCV病人在慢性肝炎中占了70 %在終末期的肝在每周3次給藥時(shí)藥物的耐受性也是-個(gè)不容忽硬化中占了40 %在肝細胞肝癌中占了60%在肝視的問(wèn)題6]。移植病例中占到了30 %[24]。聚乙二醇干擾素的分類(lèi)及藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)聚干擾素治療CHC的歷史和其局限性目前 對于那乙烯乙二醇化的修飾技術(shù)是-種可以降低藥物的體些容易進(jìn)展成肝硬化的CHC病人進(jìn)行抗病毒治療內清除率并能降低藥物免疫原性的技術(shù),通過(guò)這種已經(jīng)成為共識。這些促使病情進(jìn)展的危險因素包括方法使IFNa在體內的暴露的時(shí)間得到延長(cháng),從而病人抗HCV陽(yáng)性持續升高的血清ALT水平且血提高了藥物的效能,使得IFNa的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)液中可以檢測到HCV RNA以及組織學(xué)發(fā)現肝細胞的某些缺陷得到了改進(jìn)7]。目前有2種形式的聚乙二醇化的IFNa,一種是點(diǎn)狀、橋樣纖維化、炎癥或壞死3。自20世紀80年代中期a干擾素IFNa)被廣泛[收稿中國煤化工受日期] 2003-03-17用于治療CHC病人以來(lái),該藥已經(jīng)成為治療CHC[作者三上海人碩土研究生主要的基本用藥。IFNa 成功治療不但可以使病人ALT研究YHCNMH G有寬( 1948- )男山東人，水平回復正常,血漿中的HCV RNA檢測陰性,而且副主任醫師碩士研究生導師，主要研究病毒性肝炎的抗病.也有助于肝臟的組織學(xué)改善。但是,IFNa對于治療毒治療張繼明1964- )男河南人副教授,醫學(xué)博士主要CHC的總體療效卻并不滿(mǎn)意。病人在經(jīng)過(guò)皮下注.[聯(lián)系人]王新宇。Phn :86-21-6248 9999 ,ext6505。H研究病毒性肝炎的抗病毒治療。射IFNa3年布數每周3次總療程為12 mo的治療后,mail 'snowmed@21cn. com中國新藥與臨床雜志Chin J New Drugs Clin Rem),2004年2月第23卷第2期E-mail xyylc@ shyyxx. comhttp :// xyyl. chinajournal. net. cn http :// zgxycz. periodicals. com.cn” 1172 K(商品名:佩樂(lè )能,PegIntron)和 2:(商品名派羅維化分級都:是預測治療反應的獨立因素。欣,Pegasys)聚乙二醇IFNa-2b 是直鏈結構，分子HEATHCOTE等人[1"1在-項由肝硬化的CHC量Mr 12 000 ,而a-2 a是支鏈結構,分子量Mr病人參加的臨床試驗中報道有30 %的病人在接受40 000。聚乙二醇IFNa-2b的T1z是54 h ,而a-2 a48 wk聚乙二醇IFNa-2d( 180pg每周1次的治療的T/z是77 ho后獲得了SVR,與之對照,只有8%的接受普通隨著(zhù)聚乙二醇分子量的增加,IFN的排泄T/rIFNa-2a治療的病人得到了相同的結果。這項試驗相應延長(cháng)在體外試驗中發(fā)現,IFN的抗病毒活性和還表明對于伴有肝硬化的CHC病人,聚乙二醇腎臟清除率會(huì )隨著(zhù)分子量的增加而下降,但體內試IFNa-2a是同樣安全的。驗卻發(fā)現其能增加藥物的生物學(xué)活性。同時(shí)干擾REDDY等人[12]最近在一項非肝硬化的CHC素的免疫原性也隨著(zhù)聚乙二醇化而大大降低。病人參加的聚乙二醇IFNa-2:( 180pg每周1次療聚乙二醇IFN的吸收和分布與標準的IFN相程48 wk )臨床試驗中也得到了相似的SVR類(lèi)似。聚乙二醇IFNa-2a的清除主要通過(guò)肝臟,a-(36%)2b有70 %通過(guò)肝臟30 %通過(guò)腎臟排泄。研究表聚乙二醇干擾素聯(lián)合RBV治療的療效觀(guān)察目 前明在治療中沒(méi)有必要減少腎功能不全的和肝硬化病發(fā)現治療CHC最佳的可以獲得最高的SVR )方法人的用藥劑量8]。是聚乙二醇IFN聯(lián)合RBV。MANNS等人[13]在一聚乙二醇干擾素單藥治療的臨床療效觀(guān)察臨床試項隨機對照的臨床試驗中發(fā)現.62 %的接受聚乙二驗顯示聚乙二醇IFN單藥治療CHC ,有較好的臨床醇IFNa-2l(1.5pg kg~ 1每周1次)聯(lián)合RBV治療療效。LINDSAY 等人[9]報道了一項有1219 名以的病人在治療終點(diǎn)時(shí)不能測到病毒RNA ,而且前未接受抗病毒治療的CHC病人參加的多中心臨54 %獲得了SVR。其中感染基因型1型的病人有床試驗病人隨機入組接受IFNa-2 :( 3MU每周342 %獲得了SVR基因型2或3型的病人有81 %次療程48wk)或聚乙二醇IFNa-2b的治療(根據獲得了SVR。病人體重分為3個(gè)劑量組0.51.0或1.5pg kg~ 1，在 聚乙二醇IFNa-2a的研究中也發(fā)現了相似的每周1次療程48 wk)試驗結果表明聚乙二醇結果。FEIED 等人[14]在最近報道接受聚乙二醇.IfN比普通IFN明顯更有效。在治療終點(diǎn),有IFNa-2a加RBV治療的病人發(fā)生SVR的比例顯著(zhù)49 %接受1.5 ug kg-'的病人取得了抗病毒反應,高于接受IFNa-2b加RBV治療的病人(56 % us而普通IFN組只有24 %( P<0.001 ),但是復發(fā)率44 % P<0.001 )或聚乙二醇IFNa-2a單藥治療的兩者都較高獲得SVR病人的比例分別只有23 %病人(56 % vs 29 % ,P<0.001 ) 3種治療方法中和12%。獲得SVR的基因型1型病人的比例分別為46 % ,病毒的基因型和病毒負荷與療效有密切的關(guān)36 %和21 %。在既是基因型1型而且是高病毒負系。多因素分析發(fā)現HCV基因型2或3型接受聚荷的病人中,分別有41 % .33 %和13 %的病人取乙二醇IfNa-2b治療可以獲得35 %到49 %(取決得了SVR 3種治療方法的總體安全性情況相似接于劑量)的SVR,而基因型1型只有10%到14%。受聚乙二醇IFNa-2a治療者流感樣癥狀和抑郁癥對于既是基因型1型又是高病毒負荷的病人聚乙發(fā)生率低于接受IFNa-2b加RBV治療者。二醇IFNa-2b治療組的SVR只有7 %而普通IFN療效的早期預測和優(yōu)化劑量的重要性最近的一項組只有2 %。與之相反既是基因型2或3型又是研究結果[14表明在治療的早期預測病人能否可以低病毒負荷的病人,聚二乙醇IFNa-2b 治療組的取得SVR是可行的能否取得早期的病毒學(xué)反應SVR有68 %而普通IFN組為36 %。(EVR)是預測的主要依據EVR是指治療12wk時(shí)ZEUZEM等人[10]報道了另-項大規模隨機臨HCV_ RNA與基線(xiàn)比較下降≥2 bog10 或者是HCV床試驗的結果。在這項試驗中CHC病人隨機接受RNY;中國煤化工受聚z二醇IFNa2a/了聚乙二醇IFNa-2a( 180 ug,每周1次,療程48RBCNMHG其中的65 %獲得了wk和普通IFNa-2&前12wk以6MU每周3次,SVR。而那些12 wk時(shí)不能取得EVR的病人,只有繼36wk以3MU每周3次)治療。結果發(fā)現分別低于3 %最終獲得了SVR。因此結果表明一旦12有39 %和19 %的病人獲得了SVR( P=0.001 )wk病毒學(xué)檢測結果是無(wú)反應的就應該建議病人停該研究還發(fā)現病霉基因型、病毒負荷、年齡以及肝纖止治療。這個(gè)建議在最近(2002年)已經(jīng)被法國丙中國新藥與臨床雜志Chin J New Drugs Clin Rem),2004年2月第23卷第2期118.E mail xyylc@shyyxx. comhttp :// xyyl. chinajournal. net. cn http :// xgyylczz. periodicals. com. cn型肝炎治療協(xié)作組采納。病人的活力、社會(huì )交往和工作能力產(chǎn)生負面影響。由于肝臟組織學(xué)的進(jìn)展可能發(fā)生在那些沒(méi)有獲雖然IFN為基礎的治療在最初的12到24wk時(shí)間得SVR的病人中,-項大型的多中心的被稱(chēng)為里會(huì )對CHC病人產(chǎn)生負面影響但是抗病毒治療的“HALTC"的研究已經(jīng)由美國國家衛生研究所SVR會(huì )提高病人的生活質(zhì)量。(NIH發(fā)起,用來(lái)評價(jià)長(cháng)期低劑量聚乙二醇IFNa-通過(guò)SF--36表(評價(jià)多項精神和體力標準的2a治療是否可以減慢CHC在那些無(wú)病毒學(xué)反應病通用表格)和疲勞嚴重程度表(FSS)對研究病人的人中的進(jìn)展(通過(guò)組織學(xué)反應進(jìn)行評價(jià)fI5]。評價(jià)發(fā)現聚乙二醇IFNa-2a 單藥治療可以有統計在重新分析了IFNa-2b聯(lián)合RBV的臨床試驗學(xué)上的和臨床上明顯的生活質(zhì)量的改善,而且在接和最近的聚乙二醇IFNa-2b的眾多臨床試驗的基礎受治療的前2wk產(chǎn)生的疲勞感覺(jué)要比普通IFNa上,MCHUTCHNSON提出了所謂的80- 80 - 80輕。在一個(gè)對參加3項川期聚乙二醇IFNa-2 a單規則。規則認為病人至少要接受80 %的IFN總劑藥治療試驗的1 441 名病人的分析發(fā)現SVR與通量80%的RBV總劑量以及接受80 %的標準48過(guò)SF36和FSS評價(jià)得到的健康相關(guān)的生活質(zhì)量和wk的療程才能夠獲得滿(mǎn)意的療效。這個(gè)規則強調疲勞程度有關(guān)。那些通過(guò)治療出現反應的,無(wú)論是了對不良反應的管理以及最大可能堅持治療對取得肝硬化還是非肝硬化病人其健康相關(guān)的生活質(zhì)量療效的重要性16]。都比無(wú)治療反應的病人有提高。這項研究明確了下一項最近才結束的聚乙二醇IFNa-2 a聯(lián)合用降的生活質(zhì)量與HCV感染相關(guān),而成功的治療可藥個(gè)體化的研究發(fā)現,對于感染HCV基因型1型以改善這種情況17]。的病人最適宜的治療是180 lg qw聯(lián)合RBV每日研究表明接受聚乙二醇IFNa-2a/ RBV治療的1000~1200mg療程48wk研究中共有51%的病人的生活質(zhì)量要比IFNa-2 b/ RBV治療的病人更病人得到了SVR。在感染HCV非基因型1 型的病高。兩者在SF36和疲勞嚴重程度評價(jià)的身體疼人中,接受不同療程病人的SVR差別并不明顯痛、活力和社會(huì )功能等項目均有明顯的差別。(73 %~78 % ) ,因此建議這些病人可用聚乙二醇目前對于聚乙二醇IFN的研究已經(jīng)細化深入IFNa-2a治療180ug,qw聯(lián)合RBV每日劑量為到個(gè)體化治療和生活質(zhì)量改善等方面,但作為一種800mg療程為24wk。這樣在獲得較高療效的同新興的抗病毒藥物仍有很多問(wèn)題尚待探討,目 前尚時(shí)(SVR 78 % )既避免了不必要的不良事件,又減不能取代IFN。聚乙二醇IFN聯(lián)合RBV治療可以少了治療的費用。獲得最高的SVR其細胞和免疫學(xué)機制還不清楚,研究還發(fā)現那些接受劑量調整或接受了小于最近有文獻報道,聚乙二醇IFN可以增強CHC病80 %的聚乙二醇IFNa-2a和RBV劑量總量,但仍人的CD T輔助細胞的應答率18] ,值得近-步的然接受整個(gè)療程的病人同樣也取得了很高的SVR關(guān)注。(67%)而那些中途退出治療的病人反應就很低總之,廣泛的臨床試驗的數據表明聚乙二醇(SVR12 % )IFN單藥治療是治療CHC最適宜的單藥治療方案,藥物不良事件及病人生活質(zhì)量評價(jià)聚乙二 醇而聚乙二醇IFN/RBV在與其他IFN治療方案比較IFNa治療的耐受性要優(yōu)于普通IFNa。接受聯(lián)合治后被認為是最適宜的治療CHC的聯(lián)合用藥方案。療的病人所發(fā)生的不良事件的類(lèi)型是相似的其中絕大多數都是輕度和中度的。聚乙二醇IFNa-2 a/[參考文獻]RBV組發(fā)生流感樣癥狀、脫發(fā)、抑郁和疲勞的發(fā)生率都要明顯低于IFNa-2b/RBV組。通過(guò)藥物劑量[ 1 ]BOOTHJCL ,O'GRADY J ,NEUBERGER J. 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