對氟苯甲醛的合成

466化學(xué)試劑2011年5月化學(xué)試劑,2011 ,33(5) ,466 ~468對氟苯甲醛的合成曹瑞云,黃丹鳳,徐瑞東,李志元,胡雨來(lái)(西北師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院甘肅省高分子材料重點(diǎn)實(shí)驗室,甘肅蘭州730070)摘要:首次以對氟苯甲酸為原料,在亞磷酰胺(P[ NCH,(OCH,)],)作用下,將之轉變?yōu)?-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺,再經(jīng)紅鋁( Vitride)溶液還原得到標題化合物,總收率59. 4% ,產(chǎn)物結構經(jīng)IR和'HNMR表征。該法具有原料易得、操作簡(jiǎn)單、條件溫和、收率好等特點(diǎn)。關(guān)鍵詞:對氟苯甲醛;Weineb酰胺;紅鋁溶液;合成中圖分類(lèi)號:0625.4文獻標識碼:A文章編號:0258-3283(2011 )05-0466-03對氟苯甲醛(簡(jiǎn)稱(chēng)PFDA)是一種非常重要的N-甲氧基-N_甲基亞磷酰胺P[ NCH,(OCH,)],可有機合成中間體,可用于醫藥、農藥及染料等的合將羧酸高產(chǎn)率地轉變?yōu)閃einreb 酰胺“"]。本文成('.21 ,也可作為化妝品和塑料添加劑及植物保.中我們以對氟苯甲酸為原料,在P[ NCH,-護劑、殺菌劑、除臭劑等。例如,它可用來(lái)合成治(OCH,)],作用下,將對氟苯甲酸轉變?yōu)閃einreb療神經(jīng)系統疾病的藥物氟哌醇、氟哌利多,降血脂酰胺即4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺,再經(jīng)紅藥物瑞舒伐他汀、立普妥等I”。此外,對氟苯甲鋁溶液還原得到對氟苯甲醛。其合成路線(xiàn)如下醛還可用于合成解熱鎮痛消炎藥、抗癌藥和肌肉所示。放松藥(4]等。有關(guān)對氟苯甲醛的制備較早使用的方法主要oH_ PNCH.OCHJL甲苯.60 C30 min有:對氟甲苯氧化法、對氟苯甲醇或對氟苯乙酸氧化法、對氟苯腈還原法等。由于這些方法所使用_紅THI,15T的中間體不穩定、 原料氟化氫有劇毒、合成步驟多.等原因,不適用于大規模工業(yè)生產(chǎn))]。目前合成對氟苯甲醛使用的方法主要有:對氯苯甲醛氟化1實(shí)驗部分法[0、氟苯甲?；?、對氟甲苯間接電化學(xué)氧1.1主要儀 器與試劑化法“和對氟甲苯側鏈鹵化法°'。其中以對氟FTS 3000 FI-IR型紅外光譜儀(固體采用KBr甲苯為原料的電解氧化法,由于循環(huán)的電解液用壓片法,液體采用液膜法,美國Digilab 公司); .量大,回收工藝復雜,造成工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)難度Mereury400Plus型核磁共振儀(氘代氯仿作溶大"0]。在對氟甲苯氯化水解法中,易得到一氣、劑,TMS為內標,美國Varian 公司)。二氯、三氯混合物，分離困難,收率低,純度不對氟苯甲酸(北京偶合有限公司);紅鋁溶液高"。相比之下,對氯苯甲醛法和氟苯甲?；?(30%甲苯溶液，上海齊奧制藥廠(chǎng));亞磷酰胺中所使用的原料種類(lèi)少、工藝簡(jiǎn)單、原料價(jià)格便P[ NCH,(OCH,)],按照文獻[13]方法合成;甲苯宜,是兩條工業(yè)化前景看好的合成路線(xiàn)。然而以和四氫呋喃均用氫化鈣干燥后使用;其他試劑均上兩種合成方法中仍有如下缺點(diǎn):以對氯苯甲醛為分析純。.為原料用氟化鉀進(jìn)行氟化,需要較高反應溫度,會(huì )造成醛基易被氧化,產(chǎn)物復雜.易變色,后處理困.難,產(chǎn)品品質(zhì)差;氟苯甲?；ㄖ械亩燃酌逊?，收璃日期:201005-08需要分離鄰位異構體等。因此,進(jìn)一步探索開(kāi)發(fā)基金項目:教有部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項亳金資助項目(200807360001);甘肅省自然科學(xué)基金資助項目(325041-具有工業(yè)應用前景的對氟苯甲醛的制備方法具有中國煤化工十分重要的意義。.碩士,研究方向Weinreb酰胺(N甲氟基-N-甲基酰胺)是一YHCNMHG種非常重要的?；噭?2),本研究室曾報道了通訊作者:胡雨來(lái),E-mail:buyl@ nwnu. edu. cn。第33卷第5期曹瑞云等:對氟萃甲醛的合成4671.2 4-氟-_N_甲氧基-N~甲基苯甲酰胺(2)的合成表1不同還原劑、溶劑和反應時(shí)間對反應產(chǎn)率的影響氮氣保護下,在100 mL雙口瓶中依次加入Tab. 1 Efects of diferent reductive reagent, solvent15mL甲苯.6.05g對氟苯甲酸.3.76g亞磷酰胺and time on the yieldP[ NCH,(OCH,)],將混合物于60 C下反應30序號還原劑溶劑時(shí)間/h分離產(chǎn)率/%LiAIH,THFmin。TLC檢測反應完全后,用100 mL飽和碳酸缸鋁THP氫鈉溶液淬滅反應。乙醚萃取(15 mLx3),有機紅鋁甲萃相依次用水(10 mLx2).飽和食鹽水洗滌(20DMFmL) ,無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,柱層析CH2Cl2(V(石油醚):V(乙酸乙酯) =4:1)分離得4.72 g紅鉛(C2H,)20N-甲氧基-N-甲基對氟苯甲酰胺(2),無(wú)色液體,收時(shí)間明顯縮短。當改變溶劑為甲苯時(shí),產(chǎn)率增加率90%。'HNMR( CDCI, 400 MHz),8:7.75 ~到66%。由于紅鋁溶液比氫化鋁鋰穩定,工業(yè)上7.71(m,2H);7. 10~ 7.05(t,2H,J=8.8 Hz);可大量得到,因此確定還原劑為紅鋁溶液。接著(zhù)3. 50(8, 3H);3.33(s,3H)。"CNMR( CDCI, 100又嘗試了用DMF、二氯甲烷和乙醚作溶劑時(shí)的反MHz), 8: 168.5, 165.1, 162.6, 130.7, 150.6,應,效果都不理想。最終選用紅鋁溶液作為還原129.8, 129.8, 115.0, 114.8, 60.9, 33.5。IR劑,甲苯作溶劑,反應時(shí)間為1 h。(KBr),p.cm~ :3 490.3 070.2 970.2935,1645，2.2 反應溫度 對反應產(chǎn)率的影響I 603,1 508,1 462,1 377,1 225,1 100 ,848。按照1.3所述方法,考察了改變反應溫度對.3 對氟苯甲醛(3)的合成氮氣保護下,將1.0g4-氟-N-甲氧基-_N-甲基產(chǎn)率的影響,如表2所示。表2反應溫度對產(chǎn)事的影響苯甲酰胺(2)溶于10 mL甲苯中,并將混合物冷Tab.2 Effect of reaction temperature on the yield卻至0 C ,將4 mL紅鋁溶液置于恒壓漏斗中緩慢反鳳溫度/心-152加入反應體系中,攪拌。用TLC檢測,發(fā)現反應分離產(chǎn)率/%06:61 h后原料徹底反應完全，然后在冰鹽浴冷卻下，實(shí)驗結果顯示在一15和0 C下的反應產(chǎn)率向反應混合物中加入10 mL飽和NH,CI溶液淬基本相同,當溫度低于-15 C對反應不利。例.滅反應,再加入10 mL 5% HCl溶液酸化,然后用如,當降低反應溫度至-78 C時(shí)，還原反應不能CH,Cl2萃取(15 mLx3)。合并有機相，用無(wú)水發(fā)生。當溫度高于室溫時(shí)反應劇烈,產(chǎn)物成分復Na,SO.干燥,過(guò)濾,將濾液蒸餾除去溶劑,柱層析.雜,后處理困難,目標化合物產(chǎn)率降低。由此確定(V(石油醚): V(乙酸乙酯) = 10:1)分離得反應溫度為0 C。0.44g產(chǎn)物3,無(wú)色液體,收率66%。1 HNMR2.3還 原劑用量對產(chǎn)率的影響(CDCI, ,400 MHz),8:9. 98(s,1H);7.94 ~7. 90按照1.3所述方法,考察了紅鋁溶液的用量(m. ,2H);7.27 ~7.20( m,2H)。"CNMR( CDCI,對產(chǎn)率的影響,如表3所示。100 MHz),8:190.5,132.3,132.2,116.5,116. 2。衰3紅鋁溶液的用 最對產(chǎn)率的影響IR( KBr),v,cm"':3 385,2 925,2 853,1 701,Tab.3 Efect of molar ratio of vitride to weinreb amide1 597,1 231 ,856。on the yield序2結果與討論紅鄶1溶液/ mmol1.2.52.1不同還原劑.溶劑和反應時(shí)間對產(chǎn)率的化合物2/ mnol影響分離產(chǎn)事/%203656_32按照1.3所述方法,考察不同還原劑溶劑和從表3可以看出,隨著(zhù)紅鋁溶液用址的增加，反應時(shí)間對反應產(chǎn)率的影響,如表I所示。產(chǎn)物中國煤化工:過(guò)量時(shí),產(chǎn)率實(shí)驗結果表明,當用LiAlH,l"21還原4-氟-N-下降。YH.CN M H G時(shí)有大最沉淀甲氧基-N~甲基笨甲酰胺(2)時(shí),以四氫呋喃作溶產(chǎn)生,分離肉難,不利十純化嚴物。所以確定它們劑,對氟苯甲醛的產(chǎn)率為50% ;同樣條件下,以紅的物質(zhì)的量比為2.5:1。鋁溶液|)做還原劑,產(chǎn)率降低為34%,但反應因此,將4-氟-N.甲氧基-N.甲基笨甲酰胺(2)468化學(xué)試劑2011年5月還原為對氟苯甲醛的較佳反應條件是:甲苯作溶[10] SASBE M, YOSHIDA N, KUMAI s. Manufecure of劑,紅鋁溶液與酰胺(2)的物質(zhì)的量比為2.5:1,paraluorobenzaldehyde by eleetrochemical oxidation:反應溫度0 C ,還原時(shí)間1 h,產(chǎn)率可達66%。JP ,03 240 983[P].1991-10-28.[11]LANCER O,HALLDIN C. Synthesis of high specic 回dioactivity 4- and 6-[ 'F] Mluorom elaramino-PET trac-3結論ers for the adrenergic nervous aystcm of the bheart[J].本文首次報道了以對氟苯甲酸為原料,通過(guò)Bioor. Med. Chem. ,2001 ,(3) :677-694.將它與亞磷酰胺反應轉變?yōu)?-氟-N-甲氧基-N-甲[12]NAHM s, WEINREB s M. N-Methoxy-N .methylamides基苯甲酰胺,再被紅鋁溶液還原得到對氟苯甲醛,as eectie acylating agents [J]. Tetrahedron Le. ,總產(chǎn)率可達59.4%。實(shí)驗表明,反應的第一步即1981 .22(39) :3815-3 818.Weinreb酰胺的制備,方法簡(jiǎn)單、條件溫和、產(chǎn)率[13)]NIU Teng,HUANG Dan-leng, HU Yu-lai,et al. A pow.高,很適合大量生產(chǎn);反應的第二步產(chǎn)物單一,易erful reagent for aynthesis o[ weinrecb amides directly分離提純,重復性好。因此,該法提供了一種制備from carboxylic acids [J]. 0rg. Lel. , 2009,11(19):對氟萃甲醛的新途徑,具有一定潛在工業(yè)應用4 474-4 477.[I4]SCHWINDT M A,BELMONT D T,CARLSON M,et al.價(jià)值。Unique and efeicient eynhesis of [2S-(2S,3S,4R)]-2-amino-1-cyclohexyl-6-methyl-3 ,4-heplanediol,a pop-參考文獻:ular C-terminal component of many renin inhibitors[1]尹大力,李春.( +)對氟2<(2-甲基-2-丙?；?4~氧-[].J 0rg. Chem. ,1996,61(26) :9 565-9 568.N-3.二苯基2-苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中間體:中國,1 325 844A[P]. 2001-12-12.[2] WHITTE A J. Fluorobenzyl ester:US,4 902 814[P].Synthesis of p-luorobenzaldehyde CAO Rui-yun, HUANGDan-feng, XU Rui-dong, U Zhi-yuan, HU Yu-lai* ( Gansu1990-02-20.[3]葉立鐐,曾瑜,周文軍，等.對氟苯甲醛合成工藝進(jìn)展Key Laboralory of Polymer Materials, College of Chemistryand Chemical Engineering, Northwest Normal Univerity,[J].化工生產(chǎn)與技術(shù),2009,16(1) :5-7. .[4]世部翰雄,吉田直樹(shù).對氟苯甲醛的制造方法:日本，46Lanzhou 730070,China) . 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