石斛酚的合成

第42卷第2期精細化工中間體Val.42 No. 22012 年4月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESApril 2012{醫藥及中間體石斛酚的合成王展,張麗娟，李正年，丁宇洋，宋宏銳"(沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)110016)摘要:以3,5-二羥基苯甲酸甲酯和香蘭素為原料,經(jīng)芐基化、甲基化、還原、溴代、Wittig Homner、還原反應得到4-(3-羥基-5-甲氧基苯乙基)-2-甲氧基苯酚,即石斛酚。目標化合物的結構經(jīng)H NMR和C NMR確證?？偸章蕿?2.7%。關(guān)鍵詞:石斛酚; 3,5-二羥基苯甲酸甲酯;香蘭素;合成中圖分類(lèi)號: R979.1文獻標志碼: A文章編號: 1009- -9212(2012)02- 0033-03Synthesis of GigantolWANC Dhan, ZHANG Li-juan, LI Zheng nian, DING Yu- yang, SONG Hong- rui*(School of Pharaceutical Engineeing, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)Abstract: By using 3,5- dihydroxybenzoate and 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde as the starting materials, 4-(3-benzyloxy -5 - rmethoxyphenethyl) -2 - metnoxyphenol (Cigantol)was synthesized in overall yield of 127% viareactions of benzylation, methylation, reduction, bromination and W itig-Hormner reaction. The target compoundwas confirmed with 'H NMR and BC NMR.Key words: gigantol; 3,5-dihydroxybenzoate; 4-bydroxy -3-methoxybenzaldehyde1前言障的發(fā)生和發(fā)展田，其結構式如下。石斛始載于《神農本草經(jīng)》,有滋陰清熱、生HCQ津益胃、潤肺止咳功能?！吨袊幍?(2010版)收載石斛為蘭科植物金釵石斛、鐵皮石斛或馬鞭石斛及其近似種的新鮮或千燥莖。石斛屬植物主要含有酚石解酚酸類(lèi)、生物堿類(lèi)、多糖類(lèi)、倍半帖類(lèi)等化學(xué)成分?，F代藥理研究表明，石斛中酚酸類(lèi)化合物具有抗腫顯然，對石斛酚的生物活性做全面深人的研究瘤、抗衰老、增強人體免疫力、抗凝血及打張血管是非常必要的。但是,從天然產(chǎn)物中提取石斛酚具等活性。目前已從石斛屬植物中分離出包括聯(lián)芐有收率低、純化難的問(wèn)題。解決這-問(wèn)題，通過(guò)合類(lèi)、菲類(lèi)、芴酮類(lèi)、香豆素類(lèi)、苯乙烯酸衍生物等成方法得到石斛酚是十分有利的。關(guān)于石斛酚的50余種酚酸類(lèi)化合物",其中聯(lián)芐類(lèi)化合物石斛酚合成未發(fā)現文獻報道，為此筆者根據相關(guān)化合物具有抗誘變活性,可阻滯由脂多糖誘導的誘導型一的合成方法，采用逆合成分析，設計了石斛酚的氧化氮合酶和環(huán)氟合酶-2的表達叫。另?yè)芯勘砗铣陕肪€(xiàn)。明，石斛酚是石斛中抗白內障的有效成分，它能有對石斛酚(4- (3-羥基-5-甲氧基苯乙基)-2-甲效抑制AR(醛糖還原酶),改善糖尿病患者多元醇氧基苯酚)的結構進(jìn)行逆合成分析可以發(fā)現，石斛代謝通路異常，預防和延遲糖尿病及其并發(fā)癥白內酚中的中國煤化工原得到，同時(shí)考:THCNMHG.作者簡(jiǎn)介:王展(1985-)， 女，河南人，碩士研究生,主要從事藥物化學(xué)與應用化學(xué)研究。(E mail: yokewanghu@aboo.cn)聯(lián)系人:宋宏銳。教授，博士生導師，主要從事約物化學(xué)與有機化學(xué)研究。(E ail: bnginiong@63.ca)收稿日期: 2012-04-0734精細化I中間體第42卷慮到酚羥基需要保護，故逆推至1; I中的碳-碳到; IV中的芐醇可由相應的酯V水解得到; V可由雙鍵可由化合物I和皿經(jīng)Wittig-Hormer反應構建;化合物1經(jīng)選擇性保護1個(gè)酚羥基,然后對另一個(gè)M中的鹵代芐基可由相應的芐醇IV經(jīng)鹵代反應得羥基進(jìn)行甲基化得到。HCQOH一一-0PG o-H.CoGigantolbCHsOCH3CH20HCH2XHO'OPGHzCOHyCOrCOOCHHo^~oH根據以上逆合成分析，石斛酚合成的關(guān)鍵是還原等反應得到4-(3-羥基-5-甲氧基苯乙基)-2-3,5-二羥基苯甲酸甲酯的選擇性保護或選擇性甲甲氧基苯酚，即石斛酚?；?，為此，筆者在用芐基保護酚羥基時(shí)，通過(guò)控2實(shí)驗部分制反應物配比、反應時(shí)間、酸堿度和溫度，達到選擇性保護1個(gè)羥基的目的，然后對未保護的羥基進(jìn).2.1合成路線(xiàn)行甲基化，進(jìn)而通過(guò)還原、溴代、Wittig Hormer、石斛酚的合成路線(xiàn)如下。CHOBea.k.cO,OCHOBoC0OCHC0OCH3CHfOHCH,BrBacCLKCOyMagS0.KCOnLaH.PBr.BOCHCIH.COCHTHCHCI;H0HOrOBnHyCOHzCCoBn H.COHzCQ(GHOhP__ HLodOBn._ P4C.Hg_)HCH,ONaDMFBa0HCOCH .2.2 儀器與試劑基硅烷為內標)、BS110S型電子天平(北京賽多利儀器: DF-101B 集熱式恒溫磁力攪拌器(鞏義斯儀器系統有限公司)、X-4 數字顯示微熔點(diǎn)測定市予華儀器有限責任公司)、SHB- 3循環(huán)水多用真儀(北京泰克儀器有限公司)?？毡?鄭州長(cháng)城科工貿有限公司)、旋轉蒸發(fā)儀水瑞酌錢(qián)凹鋰、甲醇鈉、鈀RE-53A (上海亞榮生化儀器廠(chǎng))、UV-1 型三用紫碳、YH中國煤化工三酯、無(wú)水乙外分析儀(鞏義市予華儀器有限責任公司)、CC-醇、CNMHG無(wú)水四氫呋哺、MS6890N/5975i氣質(zhì)聯(lián)用儀(美 國Agilent 公司)、乙酸乙酯、乙醚(以上試劑均為AR)。ARX- -300型核磁共振儀(德國B(niǎo)ruker公司,四甲2.3實(shí)驗步驟.第2期王展，等:石料酚的合成352.3.1 3- 甲氧基- 4-芐氧基苯甲醛的制備餾水，用蒸餾水洗滌，加無(wú)水硫酸鈉，干燥過(guò)夜。向250 mL三頸瓶中加入15.2g (0.10mol) 香過(guò)濾，蒸干,得棕色油狀物，加入150 mL無(wú)水乙蘭素，150 mL無(wú)水乙醇，加熱至40C，使其溶解,醇，冷凍過(guò)夜,析出白色固體，抽濾，得40.0g白加人11.0 g(0.08 mol)無(wú)水碳酸鉀，攪拌加入15 mL色固體，收率為80.0 %。MS (ESI)m/z, 308.2(0.13 mol)氯芐，加熱回流2h,停止反應,冷卻[M+H]'離子峰。到50C，抽濾，用少量乙醇洗滌濾餅，濾液低溫2.3.6 4 -(3-羥基- -5-甲氧基苯乙烯基)- -2-甲氧基下析晶，抽濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，得18.6g淡苯酚(6)的制備黃色片狀結晶，m.p.60-62C, 收率為76.9%。向250 mL單口茄形瓶中加入40.0g (0.13 mol)2.3.23- 羥基-5-芐氧基苯甲酸甲酯(2)的制備3-甲氧基-5-芐氧基溴芐, 67.0 mL(0.39 mol)亞膦酸向1 000 mL三頸瓶中加入110.0 g (0.65 mol)三乙酯，加熱至140C,反應5h,降溫至120%,3,5-二羥基苯甲酸甲酯，500 mL無(wú)水乙醇,加熱減壓蒸出過(guò)量的亞膦酸三乙酯至無(wú)餾分流出,得黃40C至溶解，加人90.4 g(0.65 mol)無(wú)水碳酸鈉,攪色透明油狀物。在冰鹽浴下，將黃色透明油狀物溶拌加入74.5 mL(0.65 mol)氯芐加熱回流2h,停止于350 mLN,N-二甲基甲酰胺中，分批加人21.0g反應，冷卻到50C,抽濾，用少量乙醇洗滌濾餅,(0.39 mol)甲醇鈉，攪拌30min，再分批加入31.5g蒸干，得紅褐色粘稠狀液體。向其加人20%氫氧(0.13 mol)芐基保護的香蘭素，撤去冰鹽浴，室溫化鈉溶液100 mL,直至溶解，室溫攪拌,有白色攪拌過(guò)夜。將反應液加入到400~500 mL冰水中,固體出現，過(guò)濾，得褐色溶液，逐滴滴加鹽酸，析加入二氯甲烷，萃取，有機層用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)出大量白色絮狀物，加至不再產(chǎn)生白色絮狀物,抽夜，過(guò)濾，蒸干，加入乙醇，攪拌有白色固體析濾，得67.0g淺黃色顆粒狀固體，收率為42.1%。出，冷凍過(guò)夜，抽濾，得40.0g白色固體，收率為(m.p.97-~99C)69.0%。MS (ESI) m/Z453.5[M+H]*離子峰。2.3.3 3-甲氧基-5-芐氧基 苯甲酸甲酯(3)的制備2.3.74-(3- 羥基-5-甲氧基苯乙基)-2-甲氟基苯向1000mL三頸瓶中加人67.0g (0.27 mol)酚(Z)的制備3-羥基- -5芐氧基苯甲酸甲酯，無(wú)水丙酮500 mL,向500mL圓底燒瓶中加入40.0g(0.09mol)75.8g (0.55 mol) 無(wú)水碳酸鉀，攪拌加人52 mL4-(3-羥基- 5-甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯酚,(0.55 mol)硫酸二甲酯，加熱回流2h,加人20%乙酸乙酯150 mL,無(wú)水乙醇150 mL,將10%的鈀.氫氧化鈉溶液100mL,淬滅反應，減壓蒸餾,得碳10.5g和無(wú)水乙醇50 mL加人瓶中，通氫氣,反黃褐色糊狀物，加蒸餾水至糊狀物全溶，逐滴滴加應3h,過(guò)濾,蒸千,得22.5g固體,收率為91.1%。鹽酸,析出褐色粘稠狀物質(zhì)，抽濾，乙醇洗滌,得'H NMR (600 MHz, DMSO，TMS), 8: 2.67-2.72 ,54.0g白色粉末，收率為77.0 %。MS(ESI) m/Z,(m, 4H, 9,10-CH2), 3.65(s, 3H，1-CH,O), 3.72273.3[M+H]*離子峰。(s, 3H, 18- CH,O), 6.14 (t, 1H, J=1.95 Hz, 7-2.3.4 3-甲氧基 -5-芐氧基苯甲醇(4)的制備H), 6.22 (s, 1H, 5-H)， 6.23 (s, 1H, 3-H),向1000 mL三頸瓶中加入54.0g (0.21 mol)3-6.58 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 7.8， 16-H), 8: 6.65甲氧基- -5- 芐氧基苯甲酸甲酯, 300 mL.無(wú)水四氫呋(d, 1H，J=7.8 Hz，15-H)， 6.75 (d, 1H, J=喃，冰水浴下緩慢加人9.5g四氫鋁鋰，升溫至回1.8，12-H), 8.66 (s, 1H, 8- 0H)，9.25 (s, 1H,流2h,冰水浴下逐滴滴加蒸餾水，二氯甲烷洗滌,17 -0H); "C NMR(600 MHz，CDCl， TMS), 8:抽濾，合并濾液，蒸干，得39.8 g無(wú)色油狀物，收36.6(C- -9或C-10)，37.7(C-10 或C-9)，54.9(C-率為78.0%。MS(ESI)m/Z, 245.3[M+H]'離子峰。1), 55.6 (C-18), 8: 98.8 (C-7), 105.0 (C-3),2.3.5 3- 甲氧基-5-芐氧基溴芐(⑤)的制備108.0(C-5) 112.7C- -12).115.3(C-15)， 120.5向500 mL三頸瓶中加入40.0 g (0.16 mol) 3-(C-10中國煤化工4), 144.6 (C-甲氧基-5-芐氧基苯甲醇，200mlL二氯甲烷，將THCNMHG, 160.4 (C-2);6.2 mL(0.07 mol)三溴化磷溶于50 ml.二氯甲烷中，MS(EI) m/Z, 274[M]。冰鹽浴中緩慢滴加，反應完全后停止滴加，加人蒸(下轉第40頁(yè))40精細化工中間體第42卷確定回流比控制在8~10為宜。后進(jìn)行回用對反應無(wú)不良影響。表3回流比的影響4結論Table 3 Effet of the reflux natio批號回流比含量/%收奉/%以硫酸為催化劑，采用連續反應精餾-體化的97.691.5方法合成甲縮醛，將反應、提餾、精餾一步完成，8:198.291.4反應生成物甲縮醛和水不斷從塔頂和塔簽被分離出C10:198.591.82:191.2去，保證了反應的進(jìn)行，有效克服了常規精餾產(chǎn)品質(zhì)量差、收率低的缺點(diǎn)，反應產(chǎn)生的稀硫酸經(jīng)提濃3.4 硫酸提濃后套用對收率和質(zhì)量的影響后可套用于反應，對收率和含量無(wú)不良影響。將從精餾塔釜流出的稀硫酸(含量為70%),優(yōu)化的反應條件為: n(甲醇)n(甲醛)=2:1,精減壓至2~5 MPa.升溫脫水，至釜溫為95C后，停餾回流比8~10:1,催化劑硫酸(≥85%)加人量為甲止燕餾，計重,分析硫酸濃度達到85%以上,在醇質(zhì)量的15%，產(chǎn)品含量≥98%，收率≥91%。方上述優(yōu)化條件下進(jìn)行套用，實(shí)驗結果見(jiàn)表4。法具有產(chǎn)業(yè)化應用前景。裹4硫酸濃度的影響參考文獻:Table 4 Etfect of the content of sulpburde acld[1]褚效中. 催化糟餾法制備甲綰醛[J].淮陰示范學(xué)院學(xué)報(自然批號脫水溫度 硫酸含 量/% .科學(xué)版)，2009. 8(1): 64-66.D78.785.62] 何霖,譚亞南，韓偉，等.甲縮感(DMM)合成工藝研究進(jìn)展83.58.290.2[J].甲醛生產(chǎn)與應用，2010, 5: 1S-17.5.2>8.53] 張小宏，張海濱，范新華,等.草甘膦母液處理技術(shù)進(jìn)廈[J]._D410089.491.6精細化工中間體，2010, 40(6); 8-10. 15.4]周偉，謝鐓明，馬建新，等催化精餾在合成甲縮醛中的應由表4可知，將稀硫酸通過(guò)負壓脫水，控制脫用[J].工.業(yè)催化，1998, 7(1): 35-38.水終點(diǎn)溫度在95C，即提濃硫酸含量在85%以上,5] 顏康.甲編醒合成反應過(guò)程研究[J].廣東化工，2010, 36(12): 50 -51.產(chǎn)品含量和收率與使用新鮮硫酸相當,即硫酸提濃(上接第35頁(yè))3結果與討論物的后處理更加容易，且收率更高。4)在3-甲氧基-5-芐氧基溴芐的制備中,1)設計了石斛酚的合成路線(xiàn)，以廉價(jià)易得的確定了n(原料);in(三溴化磷)=1:0.4為適宜配比。香蘭素和3,5-二羥基苯甲酸甲酯為原料,經(jīng)芐基該反應速率快,副產(chǎn)物少，收率高,后處理容易?；?、甲基化、還原、溴代、Witig- -Homer反應和催化氫化共7步反應,得到石斛酚，總收率為12.7%。最終產(chǎn)物的'H NMR、C NMR均同文獻4 -致。[1] YangL. wangY, Zhang GN, et al. Sinulaneous quanitative2)在對3,5-二羥基苯甲酸甲酯進(jìn)行選擇性芐基nd qualitative analysin of bioactive phenols in Dendrobiumaurantiocum阻，denneanum by high -performance liquid保護時(shí)，控制反應物配比(ni:n=1:1), 并用TLC檢測chro matograpby coupled with mass spectrometry and diode aray反應過(guò)程中的1個(gè)羥基的芐基化產(chǎn)物和2個(gè)羥基的detecton[J]. Biomed Chromatography. 2007, 21: 687芐基化產(chǎn)物，發(fā)現在50C條件下反應2h,可以使12] WonJH, KimJY, Yun KJ, el aL Gigantol isolated from thewhole plants of Cymbidium goeringi inhibits the IPS- Induced i個(gè)羥基的芐基化產(chǎn)物相對量最高。在后處理時(shí)用氫N(xiāo)OS and Cox -2 Expesion ria NF -KB Inactivation in RAW氧化鈉溶液處理，1個(gè)羥基的芐基化產(chǎn)物溶于堿溶2006, 72(13); 1 181.液，而2個(gè)羥基的芐基化產(chǎn)物呈固體析出，從而使3]中國煤化工:感精還原磨的抑制作兩種產(chǎn)物分離，達到選擇性保護1個(gè)羥基的目的。MYHC N M H G藥理，2011, 21(1):3)在4-(3-羥基-5-甲氧基苯乙烯基)-2-甲4]楊虹。王崢濤，徐珞珊,等.鼓槌石斛化學(xué)成分的研究[].氧基苯酚的制備中，采用Witig- Homner反應，產(chǎn)中國藥科大學(xué)學(xué)報，2002, 33(5), 367-369.