肌酸的合成

西北大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)2009年10月,第39卷第5期,0ct.,2009,Vol.39,No.5pJourmal of Northwest University ( Natural Science Edition)JNWU肌酸的合成曾振芳',孫曉紅' ,劉源發(fā)",陳邦",謝 斌',白燕'(1.西北大學(xué)化工學(xué)院/化學(xué)研究所;2.西北大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,陜西西安710069)摘要:目的研究肌酸的合成工藝條件。 方法尿素和硫酸二甲酯反應生成0- 甲基異脲硫酸鹽，0-甲基異脲硫酸鹽再和肌氨酸鈉反應生成肌酸。結果反應溫度為 40C,反應時(shí)間為2 h時(shí),肌酸收率為59.87%。結論此工藝反應條件溫和， 操作安全,簡(jiǎn)便。關(guān)鍵詞:肌酸;尿素;硫酸二甲酯;0-甲基異脲硫酸鹽;合成中圖分類(lèi)號:0621.3文獻標識碼:A .文章編號1000-274 X (2009 )05-0793-03肌酸,又名N-甲基胍基乙酸,肌肉素,肌氨基國內也有關(guān)于肌酸合成的報道,主要有以下幾條工酸,是人體固有的一種生理活性物質(zhì)。人體內的肌藝路線(xiàn):文獻[9]提到氨基氰與氯乙酸,甲胺反應得酸主要由腎臟產(chǎn)生,肝與胰也能產(chǎn)生少量肌酸。肌到一水肌酸;文獻10]報道以硫脲和硫酸二甲酯為原酸是人體重要的營(yíng)養補充劑之一,它對促進(jìn)蛋白質(zhì)料生成S-甲基異硫脲硫酸鹽,S-甲基異硫脲硫酸的合成,增加體內能量物質(zhì)的儲備促進(jìn)人體肌肉體鹽再和肌氨酸、肌氨酸鈉或肌氨酸鉀反應的到肌酸;積的增大,以及緩解疲勞等具有重要作用”。肌酸文獻川中,s -甲基異硫脲硫酸鹽直接和肌氨酸、肌在人體內有兩種存在形式:一為磷酸肌酸,約占總量氨酸鈉或肌氨酸鉀反應的到肌酸。的60%~65%;二為游離肌酸,約占總量的35%~本文以尿素和硫酸二甲酯為原料反應生成0-40%[2]。魚(yú)、肉等食品僅含有少量肌酸,所以光靠甲基異脲硫酸鹽,0-甲基異脲硫酸鹽再和肌氨酸飲食很難攝取人體所需的肌酸量。因此,近年來(lái)人鈉反應生成一水肌酸。該反應產(chǎn)生的副產(chǎn)物毒性工合成的肌酸很受歡迎。人工合成的肌酸常以一水小,污染少;而且尿素價(jià)格便宜,來(lái)源豐富,有助于降肌酸形式存在。低肌酸的生產(chǎn)成本,本實(shí)驗旨在研究此反應的條件,目前，國內外對該產(chǎn)品的生產(chǎn)及應用都予以足并對其反應機理進(jìn)行探討,為肌酸的合成提供參考。夠的重視,報道文獻也較多,國外文獻提到合成肌酸的路線(xiàn)主要有以下幾種:文獻[3-4]報道氨基氰與肌1實(shí)驗部分氨酸鈉或肌氨酸鉀反應得到一水肌酸。ThomasGreindl, Guinter Scherr等人對以石灰氮為原料制備1.1肌酸合成反應式肌酸的工藝做了大量的研究工作,并報道了3種不肌酸合成反應式見(jiàn)圖1。同的工藝路線(xiàn)[5-7] :石灰氮與肌氨酸鈉水溶液反應1.2主要 原料及規格直接生成肌酸;石灰氮與用干燥的氯化氫氣體飽和硫酸二甲酯、尿素、肌氨酸鈉、硫酸、氫氧化鈉、了的甲醇溶液反應得到0-甲基異脲鹽酸鹽,0-鹽酸均為工業(yè)品。甲基異脲鹽酸鹽再和肌氨酸反應得到肌酸;石灰氮1.3實(shí)驗步驟和鹽酸水溶液在通人空氣的條件下生成氯代甲脒氯1.3.1操作方法化物,然后和肌氨酸鈉反應得到肌酸。文獻[8] 提到1)0-甲基異脲硫酸鹽的合成尿素和硫酸二甲酯反應得到0-甲基異脲硫酸甲.半漏斗及冷凝器的酯,不用進(jìn)一步純化,再和肌氨酸鈉反應得到肌酸。500 I中國煤化工素及6 mL 50%fYRCNMHG收稨日期2008-12-23基金項目:陜西省自然科學(xué)基金資助項目(2001H11) ;西北大學(xué)科研啟動(dòng)基金資助項目作者簡(jiǎn)介:曾振芳,女,廣西武鳴縣人,從事有機合成研究。一794-西北大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)第39卷H2SO, ,加熱至40C ,攪拌下3 h內滴加3 mol硫酸后,在70C左右攪拌2 h,冷卻后得到561.8 g的0二甲酯,加料期間,溫度控制在70C以?xún)?加料完畢-甲基異脲硫酸鹽,該物質(zhì)為無(wú)色可流動(dòng)油狀物。qOCHH2N- C-Nib + HgCO- S-OCH3+ H20一十| E_C-NiI, .hsO,+ CHOHNQCHaN=C_N， .H2SO4+ CHNHCH2CON+ NaOH?NB-C N-CH2COOH + NasSO.+ CHsOH+ H2OCH3圖1化合物肌酸的合成反應式Fig. 1 The Bynthetic roule of the creatine2)肌酸的合成分析(%質(zhì)量分數),C.H，N,O,實(shí)測值(理論值):在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗及冷凝器的C, 32.18 (32.21); H, 7.415 (7.43); N, 28.14500 mL四口燒瓶中加61.7 g的36%肌氨酸鈉水溶(28. 17)。IR(KBr),vm (cm~'):3 413,3 342(N-液,用30%的HCl調pH至11.0左右,然后在20C .H) ,3097(0-H),2 785(C-H),1 700(C=0)，下2h內滴加50.0g的0-甲基異脲硫酸鹽,滴加1 617(C= N),1110(C- -N)。過(guò)程中用25%的NaOH溶液調節pH保持在11.0左右,滴加完畢后,在40C下繼續攪拌2 h,然后在02結果與討論~5C下將此混合物冷卻2h,濾出形成的無(wú)色結晶。用2x15 mL冰水洗滌濾餅,得到一水肌酸粗品。2.1探討反應機理3)精制從尿素與硫酸二甲酯反應生成0-甲基異脲硫將粗品放到燒杯中,加入粗品量的7~8倍水，酸鹽,0-甲基異脲硫酸鹽再和肌氨酸鈉反應生成加熱至全部溶解,將液體在室溫下緩慢冷卻,結晶，肌酸的反應式上來(lái)看,反應可能是經(jīng)過(guò)以下幾個(gè)步濾出晶體,在50C以下烘干即可得到一水肌酸成.驟完成,見(jiàn)圖2。品,含量經(jīng)高效液相色譜儀分析為99. 02%。元素2.1.1合成肌酸的反應機理 見(jiàn)圖 2。)HHN-C-NH2二HN=c-NHQHQCH3HN=C-NHH300- -S-OCH3 -十HN=c- -NI2.HO-S- OCH3HN=C- -NHz HO- -S- - OCH3+ HSO4--| HN=C-NH. HSO4+ CHjHSO2CHgHSO4 + H2O一CH2OH + H2SO4QCHgHN=C-NH, |HSO+CHNHCOONa +NaOH-十Nth-c--N-CH2COOH + NazSO, + CHgOH + H2OCH,圖2化合物肌酸的合成反應機理Fig.2 The reaction mechanism of creatine2.2反應 條件的確定比);由于肌酸在水中等電點(diǎn)是11.0, 故應調節pH從機理可以看出,尿素與硫酸二甲酯的投料比使其值保持在11. 0左右,使其在水中的溶解度達最應該是1: 1(物質(zhì)的量比) ,但是由于尿素的價(jià)格比小以減少損失。因為0-甲基異脲硫酸鹽的合成是硫酸二甲酯便宜,所以適當增加尿素的投料量,會(huì )有甲基化反應，反應比較穩定,所以筆者重點(diǎn)考察0-利于提高反應的收率,從而有利于降低整個(gè)工藝的甲基異脲硫酸鹽和肌氨酸鈉反應生成肌酸的反應溫成本,故在合成0 -甲基異脲硫酸鹽時(shí),使(尿素):度和中國煤化工(硫酸二甲酯)的投料比為1.1: 1(摩爾比);由于肌2.2. 1|YHCNMHGpH保持在11.0氨酸鈉的價(jià)格是所有原料中最貴的,故也應該適當左右,反應時(shí)間為2 h的條件下,考察了反應溫度對減少肌氨酸鈉的投料量,在整個(gè)反應中,尿素:硫酸肌酸收率的影響,結果見(jiàn)表1。二甲酯:肌氨酸鈉的投料比為 1.4: 1.3: 1(摩爾第5期曾振芳等:肌酸的合成一795一表1反應溫 度對肌酸收率的影響全,簡(jiǎn)便。Tab.1The influence of reaction temperature to參考文獻:the yield of creatine反應溫度/C 234050[1] 宮克城.補充肌酸對運動(dòng)能力提高的探討[].科技信肌酸收率%_ 47. 3550.19 59. 8755. 70息,2008 ,21(20) :156-157.由表1可知，反應溫度應選用40C為宜。溫度[2] 王虎,張玉蘭論肌酸與運動(dòng)[J].西安工程科技學(xué)院學(xué)報2005 ,19(3) :390-392.較低時(shí),可能反應進(jìn)行得比較緩慢,不完全;溫度偏[3] WEISS s, KROMMER H. Process for the preparation of a高時(shí),可能生成的肌酸容易分解,造成收率下降。creatine or creatine monohydrate:US,5719319[ P].1998-2.2.2合成肌酸的反應時(shí)間 在 pH保持在11.002-17.左右,反應溫度為40C的條件下,考察了反應時(shí)間[4] KESSEI K,SCHERR G, KLUGE M,et al. Process for the對肌酸收率的影響,結果見(jiàn)表2。preparation of creatine or creatine monohydrate: US,表2反應時(shí)間對收率 的影響6759553[P]. 2004-07-06.Tab.2 The influence of reaction time to the yield [5] GREINDL T,SCHERR C ,SCHNEIDER R,et al. Prepara-of creatineion of substituted guanidine derivatives: US, 6147258反應時(shí)間/h 12[P].000-11-14.[6] GREINDL T,SCHERR C ,SCHNEIDER R ,et al. Prepara-肌酸收率% 55. 7059.8755.1750. 05tion of subetituted guanidine dervatives: Us, 5969182由表2可知,反應時(shí)間應選用2 h為宜。反應[P]. 199.10-19.時(shí)間不宜過(guò)長(cháng)，2 h時(shí)反應就應結束。[7] CREINDL T,SCHERR G,SCHNEIDER R,et al. Prepara-tion of substituted guanidine derivatives: US, 59945823結論[P]. 199-11-30.8] GREINDL T, SCHERR C , SCHNEIDER R, et al. Prepara-本文用尿素和硫酸二甲酯反應得到0-甲基異tion of substituted guanidine derivatives: US, 6093848脲硫酸鹽,不用進(jìn)-步純化即可在pH為11.0左右[P]. 2007-25.的條件下與肌氨酸鈉反應得到一水肌酸。與以氨基[9] 李森.高純度肌酸及其一水合物的生產(chǎn)工藝: CN,1240207A[ P].2001-05.氰為原料的工藝相比,該工藝操作安全,簡(jiǎn)便,不但[10]姚方,徐天有,許文松.肌酸合成新工藝[J].化學(xué)反應保障了工人的安全,還減少了對環(huán)境的危害;與以石工程與工藝,2003, 19(2) :150-154.灰氮為原料的工藝相比,該工藝產(chǎn)生的副產(chǎn)物少,避[11] AN Li-hua, ZHENG Yu-wen, ZHANG Guo-ji. Process for免了提純和后處理比較困難的缺點(diǎn);與以S-甲基Producing creatine or creatine-monohydrate: US , 6326513異硫脲或S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料的工藝相[P]. 2001-1204.比，該工藝以尿素為原料,成本比較低。以尿素、硫(編輯陳鐿文)酸二甲酯、肌氨酸鈉為原料制備一水肌酸的工藝操作原料價(jià)格便宜,來(lái)源豐富,反應條件溫和,操作安Preparation of creatineZENG Zhen-fang' , SUN Xiao-hong' , LIU Yuan-fa2 ,CHEN Bang2 ,XIE Bin', BAI Yan'(1. College of Chemical Engineering, Chemical Research Institute of Northwest University; 2. College of Chemistry & Materials Sei-ence, Norhwet University , Xi'an 710069 ,China)Abstract: Aim To study the process for synthesis of creatine. Methods O-methylisourea sulfate was synthesizedby using urea and dimethyl sulfate as starting materials. then, creatine was synthesized by 0-methylisourea sulfatereact with sarcosine sodium salt. Results The yield of creatin，FThis new method has中國煤化工many advantages , such as moderate reaction, easy and safe operKey words:creatine; urea; dimethyl sulfate ;O-methylisourea s1FYHCNMHG