非達司他的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(10)●721●2化學(xué)藥物與合成技術(shù)非達司他的合成錢(qián)珊'，吳勇2*(1.西華大學(xué)生物工程學(xué)院，四川成都610039; 2. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川成都610041)摘要:以對氟苯甲醚為原料，經(jīng)傅-克?；胺肿觾乳]環(huán)反應制得(+)-6- 氟-3,4-二氫-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸(4)，用(R)-N-芐基-1-苯乙胺(5)拆分得到(2S)-型的4a。再經(jīng)Bucherer-Bergs反應、酯化及氨解反應制得非達司他，總收率約17%。關(guān)鍵詞:非達司他:糖尿病:醛糖還原酶抑制劑:合成中圖分類(lèi)號: R977.1*5文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2011) 10-0721-04Synthesis of FidarestatQIAN Shan', WU Yong2#(1. Bioengineering College, Xihua Universiy, Chengdus 610039; 2. West China Schoo of Pharmacy, Sichuan Unversit, Chengdu 610041)ABSTRACT: Fidarestat was synthesized from 4-fuoroanisole via Friedel-Crafts acylation and cyclization to give(+)-6-fluor-3,4- dihydro- 4-0x0-2H- l-benzopyran-2 -carboxylic acid (4), which was subjected to resolution with (R)-N-benzyl-1-phenylethylamine(5) to form the (2S) -isomer (4a), followed by Bucherer Bergs reaction, esterification andaminolysis with an overall yield of about 17%.Key Words: fidarestat; diabetes; aldose reductase inhibitor; synthesis非達司他(idarestat, 1)，化學(xué)名為(2S,4S)-6-他(ponalrestat)、索比尼爾(sorbinil) 和托瑞司他氟-2,3-二氫-2',5'二氧螺(4H-1- 苯并吡喃-4,4'- (tolrestat) 等相比，本品活性更高、作用時(shí)間更長(cháng)，咪唑烷)-2-酰胺，是由日本Sankyo制藥公司和臨床應用前景廣闊。Sanwa化學(xué)研究所共同研發(fā)的口服醛糖還原酶抑制本研究參考相關(guān)文獻(4-6],以對氟苯甲醚(2)劑(2),于2007年在日本獲準上市。本品可降低神為原料，在A(yíng)ICI,催化下和馬來(lái)酸酐發(fā)生傅-克酰經(jīng)細胞內山梨醇水平，恢復肌醇平衡及Na*-K*-ATP化反應制得(E) -4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-氧代-2-酶活性，改善神經(jīng)細胞傳導速度及神經(jīng)的形態(tài)，主丁烯酸(3),3在弱堿性條件下發(fā)生分子內閉環(huán)得要用于治療由糖尿病引起的神經(jīng)系統并發(fā)癥(3。與到(土)-6-氟-3,4-二氫4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-同類(lèi)已上市藥物如依帕司他(epalrestat)、帕那司甲酸(4)。其(S)-型異構體4a是合成1的關(guān)鍵中間體。文獻46]多將4先與(S)-a- 甲基芐胺形成酰收稿日期: 2011-07-19 .胺的非對映異構體混合物，多次重結晶拆分得到單基金項目:四川省教育廳自然科學(xué)青年項目(11205023)作者簡(jiǎn)戈珊(1982-), 女博士,講師，從事天然產(chǎn)物結構修一構型的酰胺后，再經(jīng)濃鹽酸回流水解得到48。但飾及活性研究.重復操作時(shí)發(fā)現，酸水解條件過(guò)于劇烈，原料極易.Tel: 028-87725898E-mail: qians3@163.com消旋，很難得到光學(xué)純的4a.本研究先用4與(R) -N-通信聯(lián)系人:吳勇(1962-), 男，教授，博士生導師，從事天然產(chǎn)芐基-1-苯乙胺(5)在異丙醇中成鹽，用異構體物及靶向藥物研究。E-mail wyong@scu.cdu.cn鹽以異丙醇重結晶，得到(S)-6-氟-4-色滿(mǎn)酮.中國煤化工MYHCNMH G●722●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(10)2-甲酸(R)-N-芐基-1-苯乙胺鹽(6),再在稀鹽酸先與氯芐反應生成5鹽酸鹽，經(jīng)乙醇-乙醚混合溶中攪拌后直接冷卻析晶制得4a。方法反應條件溫劑重結晶后用氫氧化鈉游離，最后用乙酸乙酯提取和，產(chǎn)物易分離，[a]20 +61.2* (c 1.0, MeOH) [文得到5。重復操作時(shí)發(fā)現手性原料9用量大(2當獻46]: +58*(c 1.0, MeOH)]。4a與氰化鉀和碳酸量),總收率僅62%。本研究參考類(lèi)似物合成文獻[8],銨經(jīng)Bucherer-Bergs縮合,生成(2S,4S)- 和(2S,4R)-先將9與苯甲醛在甲苯帶水條件下形成Schiff堿,型的乙內酰脲混合物,用水重結晶分離出(2S,4S)-6-無(wú)需處理，直接經(jīng)硼氫化鈉還原即可得到5.改進(jìn)氟-2,3-二氫-2',5'-二氧螺(4H-1-苯并吡喃-4,4- 咪后的反應條件溫和，僅需1當量的9，收率可達唑烷)-2-甲酸(7) - -水合物。7- -水合物在濃硫酸96%。催化下經(jīng)正丙醇酯化生成(2S,4S)-6- 氟-2,3-二氫-改進(jìn)后的1工藝總收率為17% (文獻4):以22',5'-二氧螺(4H-1-苯并吡喃-4,4'- 咪唑烷)-2-甲計總收率12%)，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。1的合成路酸丙酯(8),最后用8經(jīng)氨解得到1.線(xiàn)見(jiàn)圖1.此外，文獻[7]以(R)-1-甲基芐胺(9)為原料,FoyOy=°r1)NaHCO3_ MYa.orCH3- AIlCly2) HClCoOH i-PrOH重結晶稀鹽酸KCN, (NH)2CO3COOH水重結晶CH3^ CO0Hla-NH- NHPrOH, H2SO4HN上oHN止o0個(gè) COOHar CHyo^ CONH27- -水合物8CHO, NaBH4.NH295圖11 的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分鋁(310.0 g, 2.28 mol)和2(126.0 g, 1.00 mol)投料,(E)4-(5-氟-2-羥基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸按文獻(5]操作,得黃色晶體3(182.0g, 76%),(3)4s)mp 189~ 190心(文獻“:收率80%，mp 189 ~用馬來(lái)酸酐(112.0g，1.14 mol)、無(wú)水三氯化190 C).中國煤化工MHCNMH G .中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(10)()-6-氟-3,4-二氫4-氧代-2H-1-苯并吡喃-(2S)-6-氟-3,4-二氫-4-氧代-2H-1.苯井吡2-甲酸(4)喃-2-甲酸(4a)將3(15.0g, 0.07 mol)研細后加至水(2.4L) 中將6(2.0g，4.7 mmol)加至沸水(10 ml)中，形成懸浮液，分次加入碳酸氫鈉(6.3 g, 0.07 mol),緩慢加6 mol/L鹽酸(2 m1)，溶液逐漸澄清。室溫攪拌下加熱回流5 h后冷卻至室溫，加濃鹽酸(約攪拌析出晶體，于5 C放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾餅用冰10 ml)調至pH 1.反應液經(jīng)乙酸乙酯(100 mlx3)水(5ml)洗滌，得白色固體4a(0.9g, 92%)， mp提取，合并有機相，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，濾176 C，[a]D° +61.2*(c 1.0, MeOH)[文獻“:收率液濃縮至干,剩余物經(jīng)50%甲醇(約40ml)重結晶，83%，mp 176 C，[a]0 +61.4* (c 1.0, MeOH)]。得無(wú)色結晶4(13.0g, 90% ), mp161 ~ 162 C (文(2S,4S)-6-氟-2,3-二氫-2',5'二氧螺(4H-1-獻4:收率92%，mp 163~ 164C )。苯并吡喃-4,4'. 咪唑烷)-2-甲酸(7) -水合物(R)-N-芐基小苯乙胺(5)將4a(2.0g，9.5 mmol)和碳酸銨(4.0 g, .將9(19.4 g, 0.16 mol)溶于甲苯(200 ml)中,41.1 mmol)溶于水(9 ml)中，室溫攪拌30 min。攪拌下加入苯甲醛(16.9 g, 0.16 mol)，加熱回流滴加氰化鉀(78.3 mg, 12.0 mmol)的水溶液2 h,反應產(chǎn)生的水用甲苯帶出。然后減壓蒸除溶劑，(4ml)，于60~65 C攪拌5h。反應液冷卻至5 C剩余無(wú)色液體溶于甲醇(250ml)中，冰浴條件下緩后滴加濃鹽酸(5 ml)，再將反應液升溫至55 ~慢加入30% (硼氫化鈉分散在固體石蠟中的質(zhì)量分65C，滴加濃鹽酸(8ml)，最后升溫至90~數)硼氫化鈉粉末(6.2 g,0.16 mol)。室溫攪拌2 h后，95乙攪拌3 h.反應液緩慢冷卻至室溫，析出白色加入20%鹽酸(約50ml)調至pH1.減壓蒸除甲醇，晶體，得(2S,4S)-、(2S,4R)- 構型的混合物(一水剩余物用乙酸乙酯(50 ml)洗滌，加40%氫氧化鈉合物)。過(guò)濾，濾餅用水重結晶，得7的一水合物溶液(約20 ml)調至pH 12.用乙酸乙酯(100 mlx(1.76g, 66%)， mp 145~ 146 C，[a]3*+186*(c3)提取，合并有機層，經(jīng)水(50 ml)洗滌后用無(wú)1.0, MeOH)[文獻{4}收率63%，mp 146 C, [a]B°水硫酸鎂千燥，過(guò)濾，濾液濃縮至千，得無(wú)色液體+194"(c 1.0, MeOH)]. ESI-MS (m/z): 281[M+1]*;5(32.1 g, 96.5% ), [a]20 +9.8*(c 1.0, CH,OH) [文'H NMR (DMSO-ds) 8: 2.11(dd, J=12.4 Hz, J=獻":收率62%，[a]"0 +9.8" (c 1.0, CH,OH)]. 513.7 Hz, 1H), 2.54(dd,J=2.0 Hz, J2=13.7 Hz 1H),鹽酸鹽: mp 176 C (文獻“": 178 C)。ESI-MS5.18(dd, J;=2.0 Hz, J:=12.4 Hz, 1H), 6.97(dd, J=(m/z): 212[M+1]*; 'H NMR (CDCl,)8: 1.79(d,2.9 Hz,J2=9.3 Hz, 1H), 6.99(dd, J;=4.6 Hz, Jz=J=6.83 Hz, 3H), 3.60(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.87(d,8.6 Hz, 1H), 7.14(dd,J=2.9 Hz, J2=8.6 Hz, J=J=13.7 Hz, 1H), 4.04(q,J=6.83 Hz, 1H), 7.26~9.0 Hz, 1H), 8.35(br s, 1H), 11.01 (brs, lH), 13.3(brs,7.59 (m, 10H), 10.31 (br s, 1H)。1H); IR(KBr)v(cm^):3336, 1 787, 1 735, 1 718.(S)-6-氟-4-色滿(mǎn)酮-2-甲酸(R)-N-芐基-1-苯乙胺鹽(6)苯并吡喃4,4'-咪唑烷)-2-甲酸丙酯(8)將4(10.0g, 0.05 mol)加至異丙醇(20 m1)將7(1.0g, 3.57 mmol)溶于正丙醇(4 ml)中，超聲至完全溶解。冰鹽浴條件下滴加至干燥和甲苯(20ml)中，攪拌下加濃硫酸(25ul,的5(10.0g, 0.05 mol)中，攪拌1 h,析出大量固0.48 mmol),加熱回流攪拌反應5 h,反應生成的體。過(guò)濾，濾餅經(jīng)異丙醇重結晶2次，得無(wú)色針狀.水用甲苯帶除。加入乙酸乙酯(10 ml)和5%碳酸晶體6(4.6g, 46%)，mp 140 C，[a]20 +31.2* (c氫鈉溶液(5 ml)，分層，有機層依次用水(5 ml)1.0, MeOH)[文獻7?收率44%, mp 141 C，[a]2°和飽和氯化鈉溶液(5 m1)洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥+33.6* (c 1.0, MeOH)].后過(guò)濾，濾液濃縮至干,剩余白色固體用甲醇-水中國煤化工MHCNMH G中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42 (10)(5 : 1)重結晶，得無(wú)色晶體8(1.0g, 97%), mp參考文獻:197~ 198 C，[a]20 +165* (c 1.0, MeOH)[文獻(4:[1] Obrosova IG, Maksimchyk Y, Pacher P, et al. Evaluation收率98%，mp 197~ 200 C，[a]20 +165*(c 1.0,of the aldose reductase inhibitor fidarestat on ischemia-reperfusion injury in rat retina [J]. Int J Mol Med, 2010,MeOH)].26(1): 135-142. .非達司他(1)[2] Asano T, Saito y, Kawakami M, et al. Fidarestat (SNK 860)，將8(1.0g，3.10 mmol)溶于甲醇(5 ml)中，a potent aldose reductase inhibitor, normalizes the elevated通入干燥氨氣，室溫攪拌4h后減壓蒸除溶劑，sorbitol accumulation in erythrocytes of diabetic patients [J].剩余物經(jīng)甲醇重結晶，得無(wú)色針狀晶體1(0.8 g, .J Diabetes Complications, 2002, 16(2): 133-138.92% ), mp290~ 300 C，[a]30 +169*(c 1.0,[3] Zotova EG, Christ GJ, Zhao WX, et al. Effects of fidarestat,MeOH)[文獻4):收率92%，mp 293~ 298 C,an aldose reductase inhibitor, on nerve conduction velocity[a]2°0 +168*(c 1.0, MeOH)].純度99% [HPLC歸and bladder function in streptozotocin-treated female rats [J].一化法:色譜柱Agilent Zorbax Eclipse XDB C18J Diabetes Complications, 2007, 21 (3): 187-195.柱(4.6 mmx150 mm, 5 μm);流動(dòng)相三乙胺溶液[4] Yamagucbi Y, Miura K, Usui T, et al. Synthesis and aldose(pH 8.0)-甲醇(72 : 28); 檢測波長(cháng)200 nm;流速reductase inbibitory activity of 2-substituted-6-fluor0-2,3-dihydrospiro[4H-1-benzopyran-4,4-imidazolidine] -2',5'-1 m/min;柱溫30 C ]。ESI-MS (m/z) : 280 [M+1];diones [J]. Arzneimitelforschung, 1994, 44(3): 344-348.'H NMR (DMSO-d,)8: 2.05(dd, J-12.7 Hz, J2=[5]周艷麗 ,劉站柱.非達司他的合成[].中國醫藥工業(yè)雜志,3.7 Hz, 1H), 2.45(dd,J= 2.4 Hz, J2=13.7 Hz, 1H),2005, 36(12): 725-727.5.04 (dd, J=2.4 Hz, J=12.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=6]曹瑞強,汪燕翔,何維英,等.醛糖還原酶抑制劑非達司他2.9 Hz, J,z=9.3 Hz, 1H), 7.00(dd, J.=4.4 Hz,J=8.8 Hz,的合成[J].中國新藥雜志, 2006, 15(6):451-454.1H), 7.15(dt, J=2.9 Hz, Jz=8.8 Hz, 1H), 7.44(br s,7] Kurono M, Kondo Y, Unno R, et al. Process for the1H), 7.68 (brs, 1H), 8.34(br s, 1H), 10.97(brs, 1H);preparation of optically active 4-0xochroman-2-carboxylicIR(KBr)v(cm^ ):3504, 3388, 1778,1 727, 1 684。acid dericatives: EP, 0488047 [P]. 1992-06-03.致謝:西華大學(xué)重點(diǎn)科研基金項目(Z1020519)[8]楊謹成,錢(qián) 珊,吳勇,等. (R)-N-芐基-1-苯乙胺的合成資助。工藝研究[0].化學(xué)試劑, 2008,0 30(3): 2292?廣告索引封面:上海 卡樂(lè )康包衣技術(shù)有限公司彩插6:浙江超微細化工有限公司封二:3M中國有限公司彩插7:《中國醫藥工業(yè)雜志》征訂封三:中國醫藥保健品進(jìn)出口商會(huì )彩插8:.上海 貝凱生物化工設備有限公司封底:溫州小倫包衣技術(shù)有限公司插1:天津市天大天發(fā)科技有限公司彩插1:盈創(chuàng )德固賽(中國)投資有限公司插2:天津海益達科技有限公司彩插2:第四屆創(chuàng )新藥物與制藥工藝研討會(huì )插3:上海一品顏料有限公司彩插3:江蘇樂(lè )科熱力科技有限公司插4:上?？茖С晝x器有限公司.彩插4:萬(wàn)通(蘇州)定量閥系統有限公司插5:中國醫藥數字圖書(shū)館彩插5:上海東華高壓均質(zhì)機廠(chǎng)雷6:山東魯抗立科藥物化學(xué)有限公司中國煤化工MHCNMH G