卡培他濱的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(12)●887●卡培他濱的合成柴洪偉'，尚驚鴻’，王維',翟寶霜'，尚慕宏'*(1.上?？铝炙贡めt藥科技有限公司，上海201203; 2. 安斯泰來(lái)中國制藥有限公司，遼寧沈陽(yáng)10000摘要: 1,2,3- 三乙?；?5-脫氧-.D-核糖和硅烷化的5-氟胞嘧啶在無(wú)水氯化鋅催化下糖基化得到2',3'-0-二乙?；?5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷，再與氯甲酸正戊酯反應得到2',3'-0-二乙?；?5'-脫氧-5-氟-N- [(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷,最后經(jīng)脫保護得到抗腫瘤藥卡培他濱，總收率約74%。關(guān)鍵詞:卡培他濱;抗腫瘤藥;合成中圖分類(lèi)號: R979.12文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2011) 12-0887-02Synthesis of CapecitabineCHAI Hongwei', SHANG Jinghong', WANG Wei', ZHAI Baoshuang' , SHANG Muhong'*(1. Shanghai Collins & Paulson Pharmaceutical Co., Ltd, 201203; 2. Astellas Pharma China Inc.,. Shenyang 1000000ABSTRACT: The glycosylation of 1,2,3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribose and silylated 5-fluorocytosine was catalyzedby anhydrous zinc chloride to form 2',3'-di-O acetyl-5'-deoxy-S-fluorocytidine, which was acylated with n pentylchloroformate, followed by deprotection to give the antitumor agent capecitabine. The total yield was about 74%.Key Words: capecitabine; antitumor agent; synthesis卡培他濱(capecitabine, 1)， 化學(xué)名為5'-脫便，成本降低，收率91% (文獻4.s]: 76%)。制氧-5-氟-N- [(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，是瑞備1時(shí)，文獻(23)用氫氧化鈉脫保護，后處理繁瑣。士羅氏公司研發(fā)的5-氟尿嘧啶(5-FU)前體藥物，本研究改用氨水-甲醇溶液脫保護，后處理簡(jiǎn)化。1998年首次在美國上市，臨床用于治療轉移性乳腺改進(jìn)后的工藝總收率為74.3% (文獻[3]: 57% )。癌、結腸癌、胃癌及直腸癌等惡性腫瘤"。1的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1.文獻“1綜述了1的合成路線(xiàn)，其中可由1,2,3-實(shí)驗部分三乙?；?5-脫氧-D-核糖(2)和硅烷化的5-氟胞2',3'-0-二乙?；?5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(4)嘧啶3在路易斯酸催化下糖基化得到2',3'-0-二乙5-氟胞嘧啶(936 g, 7.25 mol)加至反應瓶中，?；?5'-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷(4)，再與氯甲酸正通入氮氣，加六甲基二硅胺烷(HMDS, 1 276 g, .戊酯反應得到2',3'~O-二乙?；?5'-脫氧-5-氟-N-7.90 mol)、甲磺酸(20 ml, 0.308 mol)及無(wú)水甲苯[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(5)，再經(jīng)脫保護制(4 L)，加熱回流至反應液澄清。繼續回流5 h制得得125]。制備4時(shí)需以無(wú)水氯化錫、四氯化鈦或三3,冷卻至室溫待用。另在氮氣保護下將無(wú)水氯化甲基碘硅烷作催化劑，后處理困難，環(huán)境污染嚴重鋅(906g, 6.65 mol)加至反應瓶中，加入無(wú)水乙且生產(chǎn)成本較高。本研究改用無(wú)水氯化鋅，操作簡(jiǎn)腈(10 L)，加熱回流至大部分固體溶解，冰水浴冷卻到5 C以下。加入2(1 572 g, 6.04 mol)的無(wú)水收稿日期: 2011-08-14乙腈(12 L)溶液和如上所得3,滴加過(guò)程中控制在作者簡(jiǎn)介:柴洪偉(1981-), 男，工程師，從事藥物化學(xué)研究。E-mail: hwchai@collinspaulson.com.cn10 C以下，約5h滴畢。同溫攪拌15h, TLC顯通信聯(lián)系人:尚整宏(1963-)， 男，博土，從事藥物化學(xué)研究.示反應完全中國煤化工g)，冰水浴冷Tel: 021-50792381E-mail; alexmshang@hotmail.com卻下攪拌滴YHC N M H G慮液減壓濃縮，.●888.中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42 (12)NHH,-SiMe,H,Cm 0o OAZnCl 、jPH,CoOAc OAcMeSin。OAcCH,HN氯甲酸正戊酯28%氨水、MeOHo、H,CmHOOH圖1 1 的合成路線(xiàn)水層用二氯甲烷萃取(20 Lx3)。合并有機相，經(jīng)無(wú)至-10 C左右。加入吡啶(190.5 ml, 2.36 mol),水硫酸鈉干燥后減壓抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌。攪拌30 min。緩慢滴加氯甲酸正戊酯(237.5 ml,合并濾液和洗液，50 C減壓濃縮，剩余淡黃色泡1.64 mol)的二氯甲烷(600 ml)溶液，滴畢同溫攪沫狀固體于60 C減壓干燥20h,得淡黃色4粗品拌5h, TLC顯示反應完全后，于30 C以下減壓蒸(2 130g)。加至甲基叔丁醚-異丙醇(1 : 1,10.5L)除溶劑，加入乙酸乙酯(6 L),攪拌30 min后過(guò)濾。中回流至溶清，自然冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用甲濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗液，用飽和氯基叔丁醚-異丙醇(1 : 1) 洗滌，60 C減壓烘干化鈉溶液洗滌(1.5 Lx4)，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾,24 h,得白色純品4(1 810g, 91%), mp 191.7~濾餅用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗液，減壓蒸除192.4 C。純度99.39% [HPLC 歸-法:色譜柱C1s溶劑，減壓干燥5h,得淡黃色半固體狀5(542.7g) ,柱(4.6 mmx150 mm, 3 μm);流動(dòng)相甲醇-乙腈無(wú)需精制直接投入下步反應。(1 : 1);檢測波長(cháng)260 nm; 流速1.0 m/min; 柱溫卡培他濱(1) .25 C ]。EI-MS (m/z): 329[M]*; 'H NMR (DMSO-將如上所得5(542.7 g)加至10L三頸瓶中，加d)8: 1.35(3H, d, J-6.5 Hz, CH3), 2.05(3H, s, CH3),入甲醇(3 L)，冰鹽浴冷卻到-5 C,緩慢滴加28%氨2.06 (3H, s, CH), 4.06(1H, d,JF=6.5Hz, CH) , 5.00(1H,水(297.2 ml),控制內溫不超過(guò)0 C。滴畢在-5 Cbr s, OH), 5.11(1H, t, J=6.5Hz, CH), 5.28(1H, br s,繼續攪拌30 min. TLC顯示反應完全后加濃鹽酸調至OH), 5.45(1H, dd, J=6.5、5.0 Hz, CH), 5.78(1H, d,pH 6。減壓蒸除甲醇，加入二氯甲烷(10L),攪拌J=5.0 Hz, CH), 7.69(1H, br s, NH), 7.96(IH, br s,10 min后靜置分層，水相用二氯甲烷萃取(5 Lx2)。NH), 8.03(1H, d,J=7.4 Hz, CH)。合并有機相，用冰水洗滌(5 Lx3)。無(wú)水硫酸鈉干2',3'-0-二乙?；?5'-脫氧-5-氟-N-[ (戊氧基)-燥后過(guò)濾，濾液減壓濃縮，剩余物中加入乙酸乙酯羰基]胞嘧啶核苷(5)(2 L),攪拌至析出少量白色固體，再加入乙酸乙酯將4(387.5g，1.18 mol)加至20 L三頸瓶中。(1.2 L),快速攪拌30 min。然后緩慢滴加正己烷(1.2 L)。氮氣保護下加入二氯甲烷(5 L)，攪拌溶解后冷卻中國煤化工(下轉第913頁(yè))MYHCNMH G ..中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(12)●913●十二烷基硫酸鈉溶液中溶解度的基礎上，綜合考慮[2] Hua WF, Fu YS, Liao YJ, et al. Curcumin induces down-1的溶解度、漏槽條件和介質(zhì)對皮膚的影響，選擇regulation of EZH2 expression through the MAPK pathway了0.5%吐溫-80溶液作為透皮接收介質(zhì)。in MDA-MB-435 human breast cancer cells [J]. EurJ本研究制備的1脂質(zhì)體是不加任何表面活性劑Pharmacol, 2010, 637(1-3): 16-21.和其它添加劑的普通脂質(zhì)體，主要通過(guò)擾亂角質(zhì)層3] 邱實(shí),譚升順,張江安，等.姜黃素誘導人黑色素瘤A375脂質(zhì)雙層膜、水合作用和與細胞膜脂質(zhì)交換融合的細胞凋亡以及對c-myc、caspase-3 表達的影響[J].第一軍醫大學(xué)學(xué)報, 2005, 25(12): 1512-1517.方式使1進(jìn)入皮膚組織。與1溶液相比，在一定程度上能促進(jìn)1的皮膚透過(guò)性，尤其在皮膚中也有較4] 韓剛,霍文,李秋影，等.姜黃素的穩定性研究[J].中成藥, 2007, 29(2): 291-293.高的蓄積量，有利于藥物吸收進(jìn)入皮膚并以?xún)斓?] CuiJ, Yu B, Zhao Y, et al. Enhancement of oral absorption of形式釋放，提高藥物在皮膚中的分配，發(fā)揮其在病curcumin by self-microemulifying drug delivery systems [].變部位緩釋長(cháng)效的作用，為將1制備成一種皮膚用IntJ Pharm, 2009, 371(1-2): 148-155.制劑提供參考。由于尚無(wú)上市的1制劑及相關(guān)臨床6]任科,張志榮,鞠靜紅,等.穿心蓮內酯.羥丙基B-環(huán)糊研究，對于1脂質(zhì)體的目標透皮速率還須進(jìn)-步的精包合物的鑒定和熱力學(xué)穩定性研究[J].中草藥, 2008,藥理藥效研究確定。39(4):518-521.[7] 王娜,鄧英杰,王敏,等.洛莫斯汀脂質(zhì)體包封率的測定參考文獻:[].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報, 2009, 26(6): 447-450.[1] Lee KH, Ab Aziz FH, Syahida A, et al. Synthesis and8] 劉婷,甄小龍,程昊,等.銀杏內酯B柔性納米脂質(zhì)體biological evaluation of curcumin-like diarylpentanoid的制備及體外透皮研究[].中國中藥雜志, 2009, 34(17):analogues for anti-inflammatory, antioxidant and anti-2181-2184.tyrosinase activities [J]. Eur J Med Chem, 2009, 44(8):9] 王蘭,葛雪梅,鄭艷,等.姜黃素及其脂質(zhì)體的穩定性評3195-3200.價(jià)[J].食品科技, 2009, 34(3): 240-242.(上接第888頁(yè))滴畢冰鹽浴控溫于-5 C攪拌5h。過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯-正已烷(2 : 5)洗滌(100 m1x3)。減壓干燥，[1] 何學(xué)軍，肖亞?wèn)|,王德才.卡培他濱合成路線(xiàn)圖解[J].中得白色固體1(345.1 g，以4計收率81.6% ), mp國醫藥工業(yè)雜志, 2009, 40(7): 549-551.119.4~ 120.2 C (文獻中: 119~ 121 C)。純度99.6%[2] Arasaki M, Ishitsuka H, Kuruma I, et al. N- (Substituted-[HPLC歸一法:色譜柱C1s柱(4.6 mmx250 mm,oxycarbony1) -s'-deoxy-5-fluorocytidine compounds,5 um); 流動(dòng)相稀乙酸-甲醇-乙腈(60: 35 :compounds and methods of using same: US, 5472949 [P].1995-12-05.5);檢測波長(cháng)250 nm;流速1.0 m/min;柱溫40 C]。EI-MS(m/2): 359[M0*; 'H NMR(DMSO-d)8: 0.89(3H,3] Ettema GJB. Processes related to making capecitabine: US,20080300399 [P]. 2008-12-04.t, J=6.6 Hz, CH), 1.23~1.43(4H, m, CH,x2), 1.33(3H,d, J=6.3 Hz, CH;), 1.64(2H, t, J=6.6 Hz, CH),[4] Shimma N, Umeda I, Arasaki M, et al. The design andsynthesis of a new tumor- selective fluoropyrimidine3.69(1H, q, J=5.6 Hz, CH), 3.90(1H, d, J=6.3 Hz,carbamate, capecitabine []. Bioorg Med Chem, 2000, 8(7):CH), 4.06~4.13(3H, m, CH2, CH), 5.05(1H, br s, OH),1697-1706.5.39(1H, br s, OH), 5.70(1H, d,J=3.6 Hz, CH), 8.04(1H,[S] 朱仁發(fā)，中國煤化工新方法[].合威br s, 6-H), 10.55(1H, br s, NH)?；瘜W(xué)，200JMYHCNMHG.