達沙替尼的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)●321●公化學(xué)藥物與合成技術(shù)達沙替尼的合成臧佳良，陳一芬，冀亞飛*(華東理工大學(xué)藥學(xué)院，上海 200237)摘要: 2-氣-6- 甲基苯胺與(E)-3- 乙氧基丙烯酰氯反應得(E)-N-(2- 氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，與N-溴代丁二酰亞胺和水、硫脲“- -鍋法”連續反應制得關(guān)鍵中間體2-氨基-N-(2-氣-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(5)。最后4,6-二氣-2-甲基嘧啶先與5進(jìn)行親核取代反應，再與N-羥乙基哌嗪發(fā)生親核取代反應制得抗腫瘤藥達沙替尼一-水合物， 總收率約52%。關(guān)鍵詞:達沙替尼:抗腫瘤藥;多重酪氨酸激酶抑制劑:合成中圖分類(lèi)號: R979.1文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2009)05-0321-03Synthesis of Dasatinib .ZANG Jialiang, CHEN Yi-fen, JI Ya-fei*(School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237)ABSTRACT: 2-Chloro-6-methylaniline was acetylated with (E) -3-ethoxyacryloyl chloride to give (E)-N-(2-chloro-6-methylphenyl) -3-ethoxyacrylamide, from which the key intermediate 2-amino-N- (2-chloro-6-methylphenyl)-5-thiazolecarboxamide (5) was obtained by one-pot reaction with N-bromosuccinimide and H2O, and then thiourea.The chloro groups of 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine were successively substituted with amino group of 5, andN-hydroxyethylpiperazine to give antitumor agent dasatinib monohydrate in 52% overall yield.Key Words: dasatinib; antitumor agent; multiple tyrosine kinases inhibitor; synthesis達沙替尼(dasatinib, 1)， 化學(xué)名為N-(2-氯-1的合成方法主要有以下幾種:①2-氯噻唑6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基]-2-與2-氯-6-甲基苯基異氰酸酯縮合成酰胺，酰胺甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，由美國氮經(jīng)保護后與4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶反應，經(jīng)Bristol-Myers Squibb公司研發(fā)，其一水合物于2006脫保護、與N-羥乙基哌嗪發(fā)生親核取代反應得1,年2月首次在美國上市，商品名Sprycel。本品是鹽酸酸化得1鹽酸鹽[4.5]。此法總收率可達61%，首個(gè)批準上市的口服多重酪氨酸激酶抑制劑，臨床但原料價(jià)昂，需使用丁基鋰試劑在低溫條件下反用于既往治療失敗或不耐受的成人各階段慢性髓細應，不適于大量生產(chǎn)。②2-氯-6-甲基苯胺(2)與胞樣白血病，也可用于治療對其它療法耐藥或不耐(E)-3-乙氧基丙烯酰氯反應得(E)-N-(2- 氯-6-甲受的費城染色體陽(yáng)性急性淋巴細胞性白血病成年患基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3)，再與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)和水、硫脲“一鍋法”制得2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(5)，最收稿日期: 2008-12-12后4,6-二氯-2-甲基嘧啶先與5進(jìn)行親核取代反應，作者簡(jiǎn)介:臧佳良(1985-)， 男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:藥物合再與N-羥乙基哌嗪親核取代制得1 - -水合物[6.7]。成通信聯(lián)系人:冀亞飛(1964-)，男，教授，博士，從事藥物合成研此法總收率50%，原料易得，反應條件溫和?；蚓空呦扔?,6-二氯-2-甲基嘧啶和N-羥乙基哌嗪進(jìn)Tel: 021-64253314E-mail: jyf@ecust.edu.cn行親核取代反應中國煤化工作用下與YHCNMH G .322●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)5親核取代得16),總收率55%,但不易規?；a(chǎn)。收率90.5% (文獻[6]: 86.4%)。 制備1時(shí)，用三③4-氨基-6-氯-2-甲基嘧啶先與異硫氰酰甲酸乙正丁胺代替價(jià)昂的N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)作酯縮合，水解后與3環(huán)合，最后與N-羥乙基哌嗪縛酸劑，同時(shí)N-羥乙基哌嗪的用量從5當量降至3.5反應得到1一水合物[6)，總收率較低(36% )。當量，收率略高于文獻。重結晶時(shí)加大水的用量,本研究對路線(xiàn)②進(jìn)行了改進(jìn)(圖1)。制備6反應中生成的縛酸劑鹽酸鹽可溶于水中，過(guò)濾，即時(shí)參考文獻[8，將反應溫度由10C降至-10 °C,可去除，避免文獻[6]的熱濾后處理過(guò)程。改進(jìn)后并增大叔丁醇鈉用量(由3.5當量增至6.1當量)，工藝的 1 - -水合物總收率為51.5%。CHH3CH2N、Et0個(gè)H2ONBSOHEtOClB2CH3H3HN NH2_NH2_ CrCCIH3.HNT N~OH●H2O)H1- -水合物圖11的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分1.27(t, 3H, J=7.0 Hz, CH3), 2.16(s, 3H, CH3), 3.95 (q,(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰2H, J=7.0 Hz, CH2), 5.58(d, 1H,J=12.4 Hz, =CH),胺(3)7.17 ~ 7.23 (m, 2H, aromatic), 7.33(d, 1H,.J=7.5 Hz,2(購自杭州達康化工有限公司，含量> 98%，aromatic), 7.40(d, 1H, J=12.4 Hz, =CH), 9.29(s, 1H,5.6 g，39.8 mmol)、吡啶(6.4 ml)和THF (56 ml)NH)。MS-EI (m/z): 239[M]*, 204, 141, 99, 71。加至250 m1三頸瓶中，0~5 °C加入新鮮制備的2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(E)-3-乙氧基丙烯酰氯(按文獻[9]制得，8.0g,(559.4 mmol)，約15 min內滴完。加熱至20°C，攪3(6.0g, 25.0 mmol)、二嗯烷(33 m1)和水拌2h。冷卻至0°C,加入1 mol/L鹽酸(10.8 ml)(33 ml)加至100 ml三頸瓶中，冰鹽浴冷卻至和水(30 ml)，分離有機相，減壓蒸除溶劑，剩余-10~0 C，加入NBS(4.9 g, 27.5 mmol)，室物析晶，過(guò)濾,濾餅用甲苯(26ml)于0C充分洗滌，溫攪拌3 h。加入硫脲(1.9 g, 25.3 mmol)，升溫過(guò)濾,干燥,得淡黃色固體3(7.1 g,74.4%)(文獻"':至80 °C攪拌反應2h,冷卻至室溫，加入濃氨水73.6%)，mp 173~ 174 C。'HNMR (DMSO-d)8:(5 m1)，減壓濃中國煤化工0"C析晶,YHCNMH G .中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(5)323●過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥，得深黃色固體5(6.2 g,'HNMR (DMSO-d)8: 2.09(s, 3H, CH3), 2.24(s, 3H,92.0%) (文獻[6: 94.9% )，mp211 ~213 °C。CH3), 2.42 ~ 2.48 (m, 6H, CH2), 3.52 ~ 3.55 (m, 6H,'HNMR (DMSO-d,) δ: 2.21(s, 3H, CH3), 7.22CH2), 4.47(s, 1H, OH), 6.05 (s, 1H, CH, pyrimidine) ,7.27 (m, 2H, aromatic), 7.37(d, 1H,J=7.4 Hz,7.27(m, 2H, aromatic), 7.40(d, 1H,J=6.8 Hz,aromatic)，7.61(s, 2H, NH2), 7.87(s, 1H, CH,aromatic), 8.22(s, 1H, CH, thiazole), 9.89(s, 1H,thiazole), 9.64(s, 1H, NH)。MS-EI (mlz2): 267[M],NH)，11.48(s, 1H, NH)。MS-EI (m/z): 487[M],232, 225, 141, 127。457, 400, 387, 375。N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(6)參考文獻:5(5.5 g, 20.5 mmol)、4,6-二氯-2-甲基嘧啶[1]賴(lài)樹(shù)清,林材.慢性髓細胞樣白血病及急性淋巴細胞性白血病治療藥一達沙替尼 [J].世界臨床藥物，2008,(購自常州瑞盛化工有限公司，含量≥99%, 4.0g,29 (4): 254-256.24.1 mmol)和THF(105 ml)加至250 ml三頸瓶中。.2] 卜鵬飛。達沙替尼(dasatinib) [J].中國藥物化學(xué)雜志，冰鹽浴冷卻至-10~-5C，加入新鮮制備的叔丁2007, 17(4): 265.醇鈉(12.0g， 125.3 mmol)，-10 °C攪拌反應1.5 h。3]黃勝 炎.國外新批準上市的藥物新制劑新劑型(108)[J].加2 mol/L鹽酸調至中性，有結晶析出。0 °C攪拌中國制藥信息，2006, 22(12): 25-26.1.5 h,過(guò)濾，濾餅用少量水洗滌，干燥，得淡黃色4] Das J, Chen P, Norris D, et al. 2-Aminothiazole as固體6(7.3 g，90.5%)( 文獻6: 86.4% )，mp >a novel kinase inhibitor template. Structure-activityrelationship studies toward the discovery of N- (2-chlor0-6-300 C。'HNMR (DMSO-d,)8: 2.23(s, 3H, CH3),methylphenyl) -2-[6-[4- (2-hydroxyethyl)-1-piperaziny1]-2.60(s, 3H, CH3), 6.95(s, 1H, CH, pyrimidine) ,2-methyl-4-pyrimidinyl] amino]-1 ,3-thiazole-5-carboxamide7.23 ~ 7.31 (m, 2H, aromatic), 7.42(d, 1H,J=7.4 Hz,(dasatinib, BMS-354825) as a potent pan-Src kinasearomatic), 8.23 (s, IH, CH, thiazole), 10.03(s, 1H,inhibitor [J]. J Med Chem, 2006, 49 (23): 6819-6832.NH), 12.25(s, 1H, NH)。MS-EI(m/z): 393[M]+,5]Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, et al. Discovery of N-(2-358, 253, 225, 141。chloro-6-methylpheny1)-2-(6- (4- (2-hydroxylethyl)-達沙替尼(1) -水合物piperazin- 1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino) thiazole-6(5.0g，12.7 mmol)、N-羥乙基哌嗪( 購自5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinaseinhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays上海海曲化工有限公司，含量> 99%，5.78 g,[J]. J Med Chem, 2004, 47 (27): 6658-6661.44.4 mmol)、三正丁胺(4.5 ml, 19.0 mmol)和正6] Chen BC, Droghini R, Lajeunesse J, et al. Process for pre-丁醇(35 ml)加至100 ml三頸瓶中，加熱回流反應paring 2-aminothizole-5-aromatic carboxamides as kinase4 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅加至80% (w/w)乙inhibitors: Us, 2060004067 [P]. 2006-01-05. (CA 2006,醇水溶液(90 ml)中，加熱溶解，再加水(50 ml)，144: 108343)加熱至沸后冷卻至室溫，析出晶體，過(guò)濾，濾餅用[7] Zhao RL, Gove S, Sundeen JE, et al. A new facile synthesis50% (w/w) 乙醇水溶液(5 ml)洗滌，干燥，得白of 2-aminothiazole- 5- carboxylates [J]. Tetrahedron Lett,2001, 42(11): 2101-2102.色固體(5.5g)，經(jīng)TGA(熱重分析)檢測，50~8] Das J, Padmanabha R, Chen P, et al. Cyclic protein tyrosine175°C失重率為3.49%，確證為1一水合物(理論kinase inhibitors: US, 200054186 [P]. 2004-03-18. (CA,失重率為3.56% )，收率84.8%，mp 280 ~ 284 C2004, 140: 253556).(分解)[文獻:收率83.2%[6),mp279~280C[9]Fernandez F, Garcia-Mera X, Morales M, et al. A short,(單體[4)]。純度98.2% (HPLC歸一化法)。eflicient synthesis of substituted uracil: an indane carbocyclicnucleoside [J]. Synthesis, 2001, (2): 239-242.中國煤化工MYHCNMH G