苯菌酮的合成

2009 年第17卷.合成化學(xué)Vol. 17, 2009第3期, 390-391Chinese Jourmal of Synthetic ChemistryNo.3, 390 ~391●制藥技術(shù)●苯菌酮的合成陳一芬，萬(wàn)歡，臧佳良，冀亞飛(華東理工大學(xué)藥學(xué)院，上海200237)摘要: 2-甲氧基-6-甲基苯甲酸經(jīng)溴化制得5~溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(3); 3與氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應,再與3,4,5-三甲氧基甲苯進(jìn)行傅克?；磻铣闪吮骄?，總收率74. 2% ,其結構經(jīng)' H NMR和MS確證。關(guān)鍵詞:苯菌酮;溴化;酰氯化;合成中圖分類(lèi)號: 0625. 4; 0625.2; R914.4文獻標識碼: A文章編號: 1005-1511(2009)03-0390-02Synthesis of MetrafenoneCHEN Yi-fen，WAN Huian,ZANG Jia-liang,JI Ya-fei(School of Pharmacy, East China University of Science and Technology , Shanghai 200237 , China)Abstract: Metrafenone in an overall yield of 74. 2% was synthesized from 5-bromo 2-methoxy-6-methyIbenzoic acid(3) by an acylchlorination with thionyl chloride , then by a Friedel-Crafts acylationwith 3,4, 5-timethoxytoluene.3 was prepared by the bromination of 2-methoxy 6-methylbenzoicacid. The structure of metrafenone was confirmned by 'H NMR and MS.Keywords: metrafenone ; bromination; acylchlorination; synthesis苯菌酮(1)的化學(xué)名為(3~澳6-甲氧基-2-甲催化劑進(jìn)行傅克?；?后處理操作繁瑣,酰氣基苯基)-(2,3 ,4-三甲氧基6-甲基苯基)甲酮,是化與傅-克?；瘍刹绞章蕛H為71. 4%。由巴斯夫公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)農用殺真菌劑。1具有巴斯夫公司的改進(jìn)路線(xiàn)'6]以2-甲氧基6-甲比嘧菌環(huán)胺高幾倍的殺菌活性,主要用于防治禾基苯甲酸(2)為起始原料,經(jīng)溴素溴化得3; 3與谷類(lèi)作物白粉病,以及葡萄樹(shù)的葡萄白粉病[.2]。氯化亞砜進(jìn)行酰氣化反應得5-澳2-甲氧基6-甲1的合成主要有Juergen等(.4)報道的兩條路基苯甲酰氯(4); 4再與5在三氯化鐵催化下進(jìn)線(xiàn)和巴斯夫公司(6.61報道的兩條路線(xiàn),國內尚無(wú)行傅-克?；?。合成報道。這些路線(xiàn)的共同特點(diǎn)是都需要經(jīng)中間本文以2, 5為起始原料,參考文獻16.,1方法體5-溴-2-甲氧基6-甲基苯甲酸(3)酰氯化后與對1的合成進(jìn)行了探討( Scheme 1)。3,4 ,5-三甲氧基甲苯(5)進(jìn)行傅-克?；磻?。在Juergen的合成路線(xiàn)中,需使用化學(xué)計量的氯化1實(shí)驗部分鋁或五氧化二磷作為催化劑進(jìn)行傅-克?；?1.1 儀器與試劑應,且使用低沸點(diǎn)溶劑二氯甲烷,后處理煩瑣、產(chǎn)XT4A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度計未校正);德國.生大量含鋁、含磷的廢水,對環(huán)境不友好。巴斯夫Bruker AVANCE 500型核磁共振儀(CDCI,為溶公司首先報道的合成路線(xiàn)[51以氯化鐵和石墨為劑,TMS為內標) ;英國LC/TOP MS型質(zhì)譜儀。中國煤化工收稿日期: 2008-12-18MHCNMHG作者簡(jiǎn)介:陳-芬(1985 -).女,僅族,江蘇鹽城人,硬士研究生,主要從中的切后威的時(shí)元。通訊聯(lián)系人:冀亞飛,博士,教授, Tel. 021 64253314, E-mail: jy@ ecust. edu. cn第3期陳-芬等:苯菌酮的合成一391一MeO 0MeO 0 OMeMe~0H SOCI2ClPhCTPhClFeCls, PhCiOMeBr_3r.BScheme 12[8(純度≥98% )和5[9(純度≥98% )按文2結果與討論獻方法自制;其余所用試劑均為市售化學(xué)純或分在整個(gè)反應過(guò)程中以氯苯為溶劑,使用方便,析純?？商岣吒?克?；姆磻獪囟?縮短反應時(shí)間,1.2 合成提高反應收率。這種單一溶劑的使用也有利于酰(1) 3的合成氯化和傅-克?；磻倪B續進(jìn)行,消除不同溶在反應瓶中加入224. 9 g( 150 mmol)的氯苯劑的不利影響。另一方面,溴化反應回收的氯苯(80 mL)溶液,攪拌下于10 C ~15 C緩慢滴加溴含有殘余的溴素,可循環(huán)套用減少溴素的用量。素9.3 mL(180 mmol)(約3h),于35 C反應2 h。在3的制備中,應控制溫度在15C以下緩慢減壓蒸除氯苯得土黃色粗品,經(jīng)乙酸乙酯重結晶滴加溴素并控制反應溫度不超過(guò)35 C ,可減少副得類(lèi)白色晶體3 33.5 g, 收率91.2%, m. p.162產(chǎn)物3-溴2-甲氧基-6~甲基苯甲酸或3,5-二澳-2-C~164C(162C~163C”);'HNMRδ:甲氧基6-甲基苯甲酸的生成。由于3的少量雜2.46(s, 3H, CH,), 3. 87(s, 3H, 0CH,), 6.71質(zhì)會(huì )影響1的精制，故將3結晶純化后使用有利(d, J=8.9 Hz, 1H, ArH), 7.56(d, J=8.9 Hz,于提高1的收率和質(zhì)量。由于4為活潑中間體,1H, ArH); EL-MS m/z(%): 244(M*, 37), 226制備4后應迅速、連續用于下步傅-克?；?100), 197(7), 183(11), 168(20), 148(9)。應,避免長(cháng)時(shí)間存放。(2) 1的合成在1的合成中,加料順序對收率和質(zhì)量起著(zhù)在反應瓶中加入324. 5 g( 100 mmol)的氯苯關(guān)鍵影響。將4緩慢滴加到過(guò)量的5中,可有效(52 mL)溶液和干燥的二甲基甲酰胺2 mL,攪拌避免產(chǎn)物1與4的二次傅-克?；狈磻?。傅-下于50 C緩慢滴加氯化亞砜10. 9 mL(150.克?；姆磻獣r(shí)間對1的結晶分離也有重要的mmol)(約1.5 h),反應2 h。減壓蒸除氨苯和過(guò)影響。反應時(shí)間過(guò)長(cháng)會(huì )產(chǎn)生更多的色素和雜質(zhì),量的氯化亞砜得紅色透明液體4。從而影響1的結晶提純。在傅~克?；磻性趹恐屑尤? 21.9 g(120 mmol)的氯苯應同時(shí)通人氮氣,以帶出生成的氯化氫氣體,有利(25 mL)溶液和無(wú)水三氯化鐵0.5 g(3. 1 mmol)于反應徹底進(jìn)行,縮短反應時(shí)間。攪拌下于回流狀態(tài)緩慢滴加4,同時(shí)鼓入氮氣驅趕反應中產(chǎn)生的HCI氣體,約4 h滴畢,反應2.5參考文獻h。減壓蒸除氯苯得棕褐色油狀粗品,經(jīng)甲醇重結[1]胡笑形. 2003年世界農藥工業(yè)面觀(guān)(上)[J].世界晶得類(lèi)白色晶體1 33.3 g.收率81.4%(以3計農藥,2004,26(4):1-5.算),總收率74.2%(以2計算),m.p.98.5 C ~[2] Opalski K s, Tresch s, Kogel K H, et al. Me-99.0 C(99.5 C ~ 100.5 c[0]); 'H NMR 8:trafenone: studies on the mode of action of a novel ce2. 35(s, 3H, CH,), 2.42(s, 3H, CH,), 3.23(s,real powdery mildew fungicide[ J]. Pest Management3H, 0CH3), 3. 58(s, 3H, 0CH,), 3. 76(s, 3H,Science ,2006 ,62(5) :393 - 401.0CH,), 3. 89(s, 3H, 0CH3), 6.54(s, 1H, ArH),[3] Juergen C, Gerd M, KarI-Oto s, et al. Fungicidal 2-methoxybenzophenones[P]. 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Regioselective ecrophilici tifFigure 5TGA-DTA curves of3 and 2@1luoromethylation of subtituted anilines and derivatives3和2@1的TGA-DTA曲線(xiàn)見(jiàn)圖5。由圖5in superacid[ J]. Tetrabedron ltters ,2003 ,44:1747 -(上接第391頁(yè))[5] Venkataraman K. A process for the preparation of sub-[J]. Indian J Chem, Sect B,2004 , 43B(8) :1729 -stituted benzophenones[ P]. WO 0151 440 ,2001.1736.[6] Maywald V, Hofmann N, Keil M, etal. Method for [8] Hauser F M, Pogany S A. 2-Hydraxy 6-methylbenzicthe production of benzophenonen[P]. US 20 060 009acid derivatives[J]. Synthesis , 1980,( 10) :814 -815.659 ,2006.[9] Ji YF, Xu WM, Jin WH, et al. Practical sythesis of[7] Barve P V, Schiess P. A novel synhesis of bromome-2,3 ,4 ,5 tetramethoxytoluene[J]. Syn Comm ,2006 ,36thoxy disubtited derivatives of benzocyoclobutenone(14) :1961 - 1965. .(.上接第393頁(yè))[3] Cristol SJ. 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