米氮平的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37 (10)●653●米氮平的合成張慶文，許艷艷，時(shí)惠麟(上海醫藥工業(yè)研究院，上海200437)摘要: 1-(3- 羧基吡啶-2-基)-2-苯基4甲基哌嗪在由硼氫化鈉/氯化氫或碉氫化鈉/醚合三氟化硼制得的二硼烷作用下還原，制得的1.<(3- 羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基4甲基哌嗪在濃硫酸中脫水環(huán)合得到米氮平，兩步總收率約60%。關(guān)鍵詞:米氮平;抗抑郁藥:合成中圖分類(lèi)號: R971*.43文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2006) 10-0653-02米氮平(mirtazapine, 1)， 化學(xué)名為1,2,3,4,10,溫反應制得41。但均存在還原劑價(jià)昂和不易操作的14b-六氫-2-甲基吡嗪并[2,1-a]吡啶并[2,3-c][2]苯缺點(diǎn)。并氮雜革，是由荷蘭Organon公司研發(fā)的去甲腎上本研究用二硼烷替代氫化鋁鋰[5)進(jìn)行還原。二腺素能和特異性5-羥色胺能受體阻滯劑。本品1994硼烷可經(jīng)下法原位生成: (1)0~5C將溶有無(wú)水氯化年首先在荷蘭上市，1996 年獲FDA批準在美國上氫的無(wú)水乙二醇二甲醚溶液滴至3、硼氫化鈉和無(wú)市，2001 年在中國上市，商品名瑞美隆，臨床用水乙二醇二甲醚體系中; (2)0~5C將醚合三氟化硼作抗抑郁藥川。滴至3、硼氫化鈉和無(wú)水THF體系中。其中硼氫化1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪鈉與無(wú)水氯化氫或乙醚三氟化硼復合物的摩爾比均(2) (2l是合成1的關(guān)鍵中間體，可用1-(3-羧基吡啶.控制在1.2:1較好。2的收率分別為89%和87%。2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(3)在THF中，用氫化鋁2在濃硫酸中脫水環(huán)合即可得到13],收率70% (圖鋰還原制得，反應需回流[3};也可改用3的鉀鹽室1)。1的總收率約60%。.CO.HCH.OH[B.HJ]HyCHCH,32圖11的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分液。滴畢升溫至60C攪拌反應2h。冷卻至0'C,緩慢滴加3mol/L鹽酸(130ml),控制滴速維持溫度低(2)于20C.滴加水(130m1)，常壓蒸至體系內溫95方法一:氮氣保護下，0~5°C向硼氫化鈉C，剩余物冷卻至室溫，加30%氫氧化鈉溶液調(15.1g，0.4mol) 和無(wú)水乙二醇二甲醚(140ml)中至pH 10~12，用熱甲苯(75ml)提取。甲苯相中滴滴加3(按文獻[]自制，30g, 0.1mol) 的無(wú)水乙二醇加正庚烷(75ml)，50~55"C攪拌0.5h,冷卻至0'C二甲醚(450ml)溶液。同溫緩慢滴加溶有氯化氫攪拌Ib，過(guò)濾，濾餅干燥，得白色結晶性粉末2(12.2g, 0.33mol) 的無(wú)水乙二醇二甲醚(100ml)溶(25.2g，89%)，mp 121~123C。 元素分析(CrHnNxQ)牢測佰(計算佰%). C 71.89(72.05), H收稿日期: 2006-05-12作者簡(jiǎn)介:張慶文(1969)， 男，研究員，從事藥物的合成研究。7.50中國煤化工NMR確證結構。Tel: 021-55514600X 215E-mail: drzqw@ yahoo.com.cnTHCN M H Gsc向硼氫化鈉●654●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(10)(22.7g，0.6mol)和無(wú)水THF(180m1)中滴加311，用二氯甲烷(390ml X 3)提取，有機相用無(wú)水(44.6g，0.15mol) 的無(wú)水THF (670m1)溶液。同溫硫酸鈉干燥，過(guò)濾,濾液濃縮至干,殘留物用石油醚滴加乙醚三氟化硼復合物(71g, 0.5mol)。 滴畢升重結晶，得1(39.3g， 70%)，mp 114~116°C.元溫至25"C攪拌1h，再升溫至60"C攪拌2h。冷卻至素分析(C1H19N3)實(shí)測值(計算值, %): C 76.800~5C，緩慢滴加3mol/L鹽酸(200m1)，控制滴(76.95), H 7.28(7.22), N 15.84(15.84)。'HNMR確速維持內溫低于20'C，再滴加水(200m1)。常壓蒸證結構。至體系內溫達95C，剩余物冷卻至室溫，加30%氫氧化鈉溶液調至pH 10~12。升溫至50C,加入參考文獻:少量2晶種，滴加正己烷(500ml)。滴畢，保溫攪1] Holm KJ, Markham A. Mirtazapine: a review of its use in拌0.5h，冷卻至0~5C再攪拌1h。過(guò)濾，濾餅減major depession[J]. Drugs, 199 57 (4): 607-631.壓干燥，得白色結晶性粉末2(36.9g, 87%)，mp .2] 郭春,陸文超,梁冬冬,等.米氮平合成路線(xiàn)圖解[J].中國醫藥工業(yè)雜志, 2004, 35(3): 186-187.121~123C。元素分析、HNMR確證結構。3] Van der Burg WJ. Tetracyclic compounds[P]. US: 4062848,米氮平(1)1977-12-13.氮氣保護下，濃硫酸(120ml)維持30C，分批4] 井石榮一,吉川香奈美. Process for the preparation of a加入2(60g，0.21mol)， 30~40C攪拌反應7h.冷.pyridinemethanol compound[P]. WO: 200142240, 2001-卻，反應液滴入水(440ml)中，加30%氫氧化鈉溶06-14.液調至pH 1~2?；钚蕴棵撋?，過(guò)濾，濾液用甲5] 張慶文,許艷艷,時(shí)惠麟. 1-(3-羥甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法[P]. CN: 1521166, 2004-08-18.苯(90mlX2)洗滌，加30%氫氧化鈉溶液調至pHSynthesis of MirtazapineZHANG Qing-Wen, XU Yan-Yan, SHI Hui-Lin(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)ABSTRACT: Mirtazapine was synthesized from 1- (3- carboxypridin-2-yl)-2-phenyl-4-methylpiperazine by reductionwith diborane generated in situ by sodium borohydride/HCl(g) or sodium borohydride/EtO.BF3 to give 1-(3-hydroxymethylpyridin-2-yl) -2- phenyl-4-methylpiperazine which underwent dehydration/cyclization in conc. H2SO4 with anoverall yield of about 60%.Key Words: mirtazapine; antideressant; synthesisS37.66二烷基氟代磷酸酯的合成新方法Shakya PD等[Org溶液，可高效催化Suzuki-Miyaura反應，10 例芳基碘與芳基硼Prep Proced Int, 2005, 37: 569]酸反應得相應的聯(lián)苯，收率70% ~94%: 19例芳基溴收率62%~1,3-二氯-5,5-二甲基乙內酰脲和二烷基氯代亞磷酸酯在四氯97%.化碳或乙腈中，室溫反應10~15min,生成相應的二烷基氯代磷[蔡正艷摘]酸酯。反應條件溫和,時(shí)間短，環(huán)境友好，成本低。12例(1例是二苯基氯代磷酸酯，反應30min)收率94% ~99%。S37-68重鉻酸喹啉鹽于無(wú)水條件下分裂C=N雙鍵De SK[Synth[王冠摘] .Commun, 2005, 35: 2641]腙或縮氨基脲S37-67氯化鈀-EDTA復合物可高效催化水為溶劑的Suzuki-等回中國煤化工物。17例收率81%~Miyaura反應Korolev DN等[Tetrahedron Lelt, 2005, 46: 5751]95 %.YHCNMHG氧化鈀和EDTA在碳酸鈉水溶液中室溫放置，所得復合物[裘鵬程摘]