氯氮平的合成

●969●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)氯氮平的合成王福祥，彭振云(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，江蘇徐州221009)摘要:用2,5-二氯硝基苯與鄰氨基苯甲酸在DMF中以碳酸鉀催化直接進(jìn)行烏爾曼縮合反應得2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸，然后經(jīng)水合肼1三氯化鐵還原生成2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸，再在二甲苯中以多聚磷酸催化環(huán)合得8-氯-,10二氫11H-二苯并[b,e][1,4]二氮革11酮，最后在四氯化鈦作用下與N.甲基哌嗪縮合得氯氨平，總收率以2,5-二氯硝基苯計為43%。關(guān)鍵詞:氯氮平;抗精神藥;合成中圖分類(lèi)號: R971*.4文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013) 10-0969.03Synthesis of ClozapineWANG Fuxiang, PENG Zhenyun(jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd, Xuzhou 221009)ABSTRACT: 2,5-Dichloronitrobenzene and anthranilic acid were reacted in the presence of potassium carbonatewith DMF as solvent to produce 2- (4-chloro-2-nitroanilino) benzoic acid, which was reduced to 2- (2-amino-4-chloroanilino) benzoic acid (5) by hydrazine hydrate and FeCl;6H2O. Catalyzed by polyphosphoric acid in xylene,5 was cyclized into 8-chloro-5,10-dihydro- 1 1H-dibenzo[b,e] [1 ,4]diazepin-11-one. The later was coupled withN-methylpiperazine in the presence of titanium tetrachloride to give clozapine. The overall yield was 43%, based on 2,5-dichloronitrobenzene.Key Words: clozapine; antipsychotic drug; synthesis氯氮平(clozapine， 1)， 化學(xué)名為8-氯-11-(4-文獻[241用2,5-二氯硝基苯(2)與鄰氨基苯甲甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮草，酸(3)在無(wú)水碳酸鉀、硫酸銅和銅粉作用下進(jìn)行烏因導致粒細胞減少于1976年撤市。后期研究證明1爾曼縮合反應得2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸對耐藥性精神分裂癥療效較好，于1989、1990年(4), 4經(jīng)連二亞硫酸鈉還原生成2-(2-氨基-4-氯先后在瑞典和美國再次上市。本品作用于中樞神經(jīng)苯胺基)苯甲酸(5),5在二甲苯中以高純磷酸催系統，具有5-HT2和多巴胺D2雙重拮抗作用，與化環(huán)合得 8-氯-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]-氟哌啶醇(haloperidol)等典型抗精神病藥相比，錐二 氮草-11-酮(6)，6在四氯化鈦作用下與N-甲基體外系不良反應更小”。1是治療陰性癥狀效果最哌嗪縮合得1。好的抗精神病藥，對難治性精神分裂癥和精神分裂本研究對此法進(jìn)行了工藝改進(jìn)。制備4時(shí)，用癥患者暴力行為有效，能降低患者住院率，減少治2和3直接在DMF中反應，避免使用硫酸銅和銅療費用。粉，收率86% (文獻[3]: 40%~43%)，降低成本、簡(jiǎn)化操作。制備5時(shí)，用水合肼1三氯化鐵催收稿日期: 2013-08-01作者簡(jiǎn)介:王福祥(1974-)， 男，碩士,從事藥物研發(fā)與合成工藝化還原[S]替代連二亞硫酸鈉，收率78% [文獻[0:Tel: 015666864664% ]。制中國煤化工弋替高純磷酸作E-mail; wfx1974@163.com催化劑，收MYHCNMHG)，更適宜工業(yè).●970●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)ClNO2HN、NO2 COOHK.COFeCl, .6H2O/CC1HOOCDMF水合肼,乙醇NH, COOHH,多聚磷酸N.甲基哌嗪a、s )二甲苯.N561圖1 1的合成路線(xiàn)生產(chǎn)。改進(jìn)后的方法原料易得,操作簡(jiǎn)便,產(chǎn)生“三Ar-H), 6.84(d, J=2.0 Hz, 1H, Hy, Ar-H), 7.03 (d,廢”少，成本較低，總收率為43%。1的合成路線(xiàn)J=8.0 Hz, 1H, H6, Ar-H), 7.30(dd, J=9.0 Hz, J2=見(jiàn)圖1。7.0 Hz, J= =2.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.87(dd, J=8.0 Hz,實(shí)驗部分J=2.0 Hz, lH, H6, Ar-H), 8.98(s, 1H, NH), 12.91 (s,2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸(4)1H, COOH)。將2(154g，0.8 mol)、3(132 g, 0.96 mol)、8-氯-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮無(wú)水碳酸鉀(176 g, 1.26 mol)和DMF (300 ml)混合，革-11-酮(6)加熱至140 C攪拌反應5 h。冷卻至室溫，加入水將5(100g，0.38 mol)、二甲苯(450 ml1)和多(2.5L)，攪拌1.5h。加6mol/L鹽酸(約316ml)聚磷酸(2 ml, 0.012 mol)混勻,加熱回流分水21 h,調至pH 1,過(guò)濾，濾餅用70%乙醇重結晶，干燥，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用甲苯洗滌后用正丁醇重得淺黃色固體4(202 g，86%)， mp 246~ 248 C結晶，干燥，得土黃色晶體6(76g, 82%), mp[文獻):收率40%~ 43%， mp 246~ 247 C]。232~ 234 C [文獻:收率83%[3]， mp 231 ~'H NMR[ (CD,) 20]8: 7.16 (dd, J=8.0 Hz, J=6.0 Hz,232 C [1]。'H NMR[ (CD3) 20]8: 6.95 (ddd, J=J;=2.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.52 ~ 7.63 (m, 3H, H, H,8.0 Hz, J,=7.0 Hz, Jj=1.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 6.98 (dd,Hs, Ar-H), 7.84(d, J=9.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 8.11 (dd,J=8.0 Hz, J:=2.0 Hz, 1H, H,, Ar-H), 7.02(dd, J=J=8.0 Hz, J:=1.0 Hz, lH, H6, Ar-H), 8.19(d,J=8.0 Hz, J:=1.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.06 (d, J=8.0 Hz,3.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 11.13(s, 1H, NH)。1H, H, Ar-H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.29(s,2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸(5)1H, H, NH), 7.36(ddd, J|=8.0 Hz, Jz=7.0 Hz, Jz=將4(150g, 0.51 mol)、活性炭(15g)、六水2.0 Hz, 1H, H, Ar-H), 7.84 (dd, J=8.0 Hz, J=2.0 Hz,合三氯化鐵(5 g, 0.018 mol)和無(wú)水乙醇(900 ml)1H, H, Ar-H), 9.01 (s, 1H, H(o, NH-CO)?；靹?，加熱至回流，滴加85%水合肼(102 ml,氯氮平(1)1.78 mol), 70 C反應5h。趁熱過(guò)濾，濾液濃將苯甲醚(55 ml)、甲苯(570 ml)和四氯化鈦縮，剩余物中加入2 mol/L鹽酸(約50 ml)調至(32 ml, 0.29 mol)加至四頸瓶中，攪拌下加入N-pH4~ 5。抽濾,濾餅干燥,得淡黃色固體5(106 g,甲基哌嗪(126 ml, 1.14 mol)和甲苯(72 ml)的混78%)，mp 198~200 C [文獻:收率64% [6]合物，維持內溫50~55C反應20min。加入6(70g,mp 200~ 205 C門(mén)。'H NMR (DMSO-d})δ: 5.220.29 mol)、N-甲基哌嗪(63 ml, 0.57 mol)，加熱(s, 2H, NH), 6.54 ~ 6.63 (m, 2H, H3, Hs, Ar-H),回流反應4 h中國煤化工丙醇(85 m)、6.69 (dd, J=8.0 Hz, Jz=7.0 Hz, J;=1.0 Hz, 1H, H,硅藻土(6 g)YHCNMHG卻至室溫后過(guò).中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)濾，用甲苯(230 ml)洗滌濾餅，合并濾液及洗液，2] 徐開(kāi)望，段士道，程玲云，等.有機藥物合成手冊(補加入水(900 m1)，分液，有機相用10%鹽酸(1 L)編)[M].上海:上海醫藥工業(yè)研究院, 1983: 14145.5萃取，向萃取液中滴入1 : 1 氨水(1.5L)，析出[3] Rueger C, Rohnert H, Lohmann D. New derivatives of5,10-dihydro-11H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepine-11-ones黃色固體，過(guò)濾，濾餅用水洗滌后干燥，經(jīng)異丙醇with anticholinergic activity [J]. Pharmazie, 1990, 45(8):重結晶，得淡黃色固體1(74g, 78.1%), mp 182 ~555-559.183"C [中國藥典2010年版: 181~ 185 C]。純[4] Schneider J. Process for making l1-piperazino-diazepines,度99.4%(電位滴定法，中國藥典2010年版oxazepines, thiazepines and azepines: US, 3962248 [P].1 025頁(yè))。ESI-MS (m/z): 329[M[37Cl]+H]*,1976-06-08.327[M+H]*; 'H NMR (DMSO-d) 8: 2.20(s, 3H,[5] 周瑩,易友賓,趙芳,等. FeCl;6H2O/C催化水合肼還原制備2,2-二(4-羥基-3-氨基)苯基丙烷[J].中南林學(xué)院CH,), 2.37 ~ 2.50(m, 4H, Hq,H, CH2-CH2), 3.20 ~學(xué)報, 2004, 24(4): 89-91.3.35 (m, 4H，H2,H6, CH2-CH2), 6.65(s, 3H, H6, H, .6] Capuano B, Crosby IT, Lloyd EJ. Synthesis and preliminaryH, Ar-H), 6.90 ~ 7.33 (m, 4H, H, H2, H, H, Ar-H),pharmacological evaluation of 4'-arylmethyl analogues of7.50(s, 1H, NH)。clozapine. 1. The effect of aromatic substituents [J]. Aust JChem, 2002, 55(9): 565-576.參考文獻:[7] Hunziker F, Lauener H, Schmutz J, et al. 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Arch Gen Psychiatry, 1988, 45(9):Forsch, 1963, 13: 324-328.789-796.會(huì )議通知reccccccccef新藥開(kāi)發(fā)立項及專(zhuān)利策略專(zhuān)題研討會(huì )隨著(zhù)醫改的深入，激活了醫藥市場(chǎng)的快速擴容與消費升級;新- -輪全球藥品專(zhuān)利到期的高潮，給新品種的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新的契機?！伴_(kāi)發(fā)新品種，獲得好品種”成為了中國醫藥市場(chǎng)上所有企業(yè)共同的戰略思考與迫切需求。而新藥開(kāi)發(fā)是一項開(kāi)發(fā)周期長(cháng)、資金投入大、不可預測因素多的系統工程，具有高風(fēng)險性。因此，在新藥開(kāi)發(fā)中，如何正確立項及論證，建立合理的新藥篩選體系，減少研發(fā)的盲從性，規避開(kāi)發(fā)過(guò)程的種種誤區和陷阱顯得極其重要。為了幫助制藥企業(yè)和新藥研究機構準確地制定符合企業(yè)發(fā)展實(shí)際的新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)策略，高效率地獲取并整合新產(chǎn)品立項所需的專(zhuān)業(yè)信息，巧妙地從藥品專(zhuān)利的到期和規避中尋找機會(huì )，準確地開(kāi)展新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)技術(shù)可行性與投資風(fēng)險的評估，全面提升開(kāi)發(fā)效率和投資回報率，中國醫藥工業(yè)信息中心特地組織了一-些在相關(guān)領(lǐng)域有豐富實(shí)踐經(jīng)驗的業(yè)界專(zhuān)家，定于2013年11月腫旬在上海舉辦“新藥開(kāi)發(fā)立項及專(zhuān)利策略專(zhuān)題研討會(huì )”。報名聯(lián)系人:韋旭華; Tel: 021-62897076; Fax: 021-62890581E-mail: meeting@pharmadl.com網(wǎng)址: www.pharmadl.com( 動(dòng)態(tài)詳情請關(guān)注網(wǎng)上內容)中國煤化工地址:.上海市 北京西路1320號( 郵編: 200040)MHCNMHG.