西紅花酸的合成

2008年第66眷化學(xué)學(xué)報Vol. 66, 2008第12期.1451~1454ACTA CHIMICA SINICANo. 12, 1451~1454●研究論文●西紅花酸的合成張俊國a.b張宏*.a.c張伶d顏鈁°陳放“(四川師范大學(xué)生命科學(xué)院成都610068)(四川師范大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院成都610068)(四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院成都610064)(四川大學(xué)腫瘤生物治療中心成都 610041)摘要以E-1,4二澳2-丁烯 和亞磷酸三乙酯為起始物，通過(guò)Witig-Homer反應合成化合物2,7-二甲基-2.4.6辛三烯-1,8-二醛;然后以E-2-甲基-2-丁烯酸為起始物經(jīng)過(guò)溴代、酯化合成E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯4膦酸二乙酯.兩化合物通過(guò)Witig Hormer反應生成西紅花酸二甲酯. 西紅花酸:二甲酯水解得西紅花酸.關(guān)鍵詞Wittig-Hlomner 反應;西紅花酸:二甲酯;西紅花酸;合成Synthesis of CrocetinZHANG, Jun-Guo*ZHANG, Hong*acZHANG, Ling'YAN, FangCHEN, Fang°( College of Life Science, Sichuan Normal University, Chengdu 610068)( College of Chemistry and Materials, Sichuan Normal University, Chengdu 610068)( Cllege ofLife Science, Sichuan Universiy, Chengdu 610064)( Center of Tumour Biological Therapeuie, Sichuan University, Chengdu 610041)Abstract In this paper we describe an efficient seven-step synthesis of crocetin through the use of in situprocedures. Firstly, crocetin-dimethylester was synthesized by the Wittig-Horner reaction with two com-pounds 2,7-dimethy1-2,4,6 oct-triene 1,8 dialdehyde and methyl 0,0-diethyl-y-phosphonotiglate. Crocetin-dimethylester was then converted into crocetin.Keywords Wittig-Hormer reaction; crocetin- dimethylester,; crocetin; synthesis西紅花又名番紅花或藏紅花(Saffron, Crocus, sati-西紅花酸89);以硅膠、氧化鋁及Sephasex-G-50為固定vus L), 屬鳶尾科植物.西紅花水溶液具有亮麗的黃色相的薄 層色譜分離法，采用不同的展開(kāi)劑和薄層板規和香味,是一種非常昂貴的香料,常用于高檔食品添加格,分離得到各種西紅花糖苷和西紅花酸10.1);,以反相劑和食用色素,也可以作為絲綢、棉和羊毛制品的高級高效液相色譜方法(HPLC),在不同的流動(dòng)相中,分離西染料|121.我國藥典記載西紅花有活血化瘀、解郁安神等紅花糖苷及西紅花酸12.13),以大孔樹(shù)脂為填料的低壓柱作用5.現代醫學(xué)研究發(fā)現西紅花具有治療心血管疾色譜分離法,采用甲醇-水梯度洗脫的方法制備較大量病4、治療慢性病毒性肝炎及肝硬化5、抗癌活性間等諸的各種西紅花糖苷14.但是由于用分離方法得到西紅多療效.西紅花酸、西紅花酸二甲酯和西紅花糖苷在抗花酸成本高且收率低,所以化學(xué)研究者用化學(xué)合成的方腫瘤方面具有很強的生理活性".西紅花有效成分的分法合成這些化合物.為解決西紅花資源短缺和提取分離離方法主要有以硅膠、氧化鋁及Sephadex-LH-20 為填成本中國煤化工niel等[5)以四氫呋喃料的常壓柱色譜分離法，采用不同的洗脫體系分離得到為起YHC N M H G4膦酸二乙酯為中間Received October 30, 2007; revised January 25, 2008; accepted March 31, 2008.國家自然科學(xué)基金(No.30472064)資助項目.1452化學(xué)學(xué)報VoL. 66, 2008體,經(jīng)4步反應合成西紅花酸二甲酯. WieBler!'l在其博的收率大大地提高,但當氫化鈉與化合物2物料物質(zhì)的士論文中以KOr-Bu為堿, THF/H2O(V: V,1: 1)為溶劑量之比超過(guò)3: 1以后,化合物3的收率變化不大.因此在50 C水解西紅花酸二甲酯,得到西紅花酸.本論文化合物2、氫化鈉和丙酮縮二甲醛的物料物質(zhì)的量之比以E-1,4-二溴-2-丁烯和E-2-甲基-2-丁烯酸為原料,用7為1:3: 5. Daniel等1]合成化合物3的總收率為50%,步合成方法合成西紅花酸，合成路線(xiàn)如圖式1.本論文合成化合物3的總收率是68.28%.從分子結構分析E-2-甲基-2-丁烯酸(4), 3位甲基碳H3C_ CooH上的丙烯氫比2位碳上的丙烯氫更容易失去,形成的自4 CH3由基更為穩定,因此首先在3位碳上發(fā)生自由基取代反應.但是如果NBS過(guò)量則有可能發(fā)生2位甲基碳上的氫BrM ,BrBrH2C_ COOH被取代,因此為避免E-2-澳甲基-2-丁烯酸的產(chǎn)生,參考5 CHg3相關(guān)文獻7，將E-2-甲基-2-丁烯酸與NBS的物料比選d|擇在1: 1;在合成E-2-甲基4_溴-2-丁烯酸甲酯(6實(shí)驗中, E-2-甲基4-溴-2-丁烯酸(5)與二氯亞砜的物料物質(zhì)的26 CH3量之比為1:1, 1:2, 1:3進(jìn)行實(shí)驗,從硅膠板的監測情況來(lái)看,當物料物質(zhì)的量之比為1 : 2時(shí)化合物5反應(C2HsO)PH2C_ COOCHs完全.因此,選擇化合物5、二氯亞砜的物料物質(zhì)的量之7 CH3比為1 :2,過(guò)量甲醇既是反應物又是溶劑.在E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯4-勝酸二乙酯(7)的合成中，由于亞磷酸三乙酯是液態(tài),在反應中既是反應物又是溶劑，因此將亞磷酸三乙酯過(guò)量使化合物6反應完全.HcCOY0CHs收集減壓蒸餾的低沸點(diǎn)物質(zhì)與合成化合物2時(shí)的收集物合并,再進(jìn)一步精餾回收亞磷酸三乙酯，收率為57%;g理論.上化合物7、氫化鈉與化合物3經(jīng)過(guò)Wittig-Hormer的反應物料物質(zhì)的量之比為2:2: 1.在實(shí)驗中保持其HC它條件不變,以化合物7與3的物料物質(zhì)的量之比為2: 1,2.5: 1,3: 1進(jìn)行實(shí)驗, TLC監測結果得出當化合Reagents and condions: (a) P(OC2H)/110 9C/2 h;180 °C1物7與3的物料物質(zhì)的量之比為2.5: 1時(shí),兩者均反應(1-1.5) h; (6) CHzCOCH(OCH3)2/NaHTHF/50 9C/(1-1.5)h;比較完全.同時(shí)以其它條件不變,化合物3與氫化鈉的(C) NSCIl/50 C/1~1.5 h; (d) CHgOH/SOCl2/50 C/16h;(e) P(OC2+)/110 °C/2 h; 170 °C/(1-1.5) h; (0 0) THF/NaH/物料物質(zhì)的量之比為1:2; 1:3; 1:4反應，當物料物0 (/0.5~1) h;(i) HCI, 1 mol/L; (g) () V(CHzOH):V(THE)=質(zhì)的量之比為1:3時(shí)，反應快并且容易控制，化合物72:3KOH, 50%/50 0C/1 h; (i) HCI, 1 mol/L與3反應完全，最后確定化合物3、氫化鈉、化合物7的物料物質(zhì)的量之比為1 : 3: 2.5. Daniel等I'9合成西紅圖式1西紅花酸的合成路線(xiàn)花酸二甲酯總收率是38%.本論文以E-1,4-二溴2-丁烯Scheme 1 Synthetic routes of Crocetin為起始物、E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯4膦酸二乙酯為中間體,經(jīng)三步反應合成西紅花酸二甲酯,總收率在42%以結果與討論上.文獻[15]報道實(shí)驗所用的化學(xué)試劑需進(jìn)行無(wú)水無(wú)氧以E-1,4二溴-2-丁烯和亞磷酸三乙酯為起始物，亞處理,但本論文所用的試劑只用無(wú)水硫酸鎂干燥,并未磷酸三乙酯是液態(tài),在反應中既可作為反應物又可作為進(jìn)行無(wú)氧處理，這樣大大簡(jiǎn)化了合成條件,也提高了西溶劑，因此將亞磷酸三乙酯過(guò)量,使E-1,4二溴-2-丁烯紅花酸二甲酯的收率.反應完全.得E-2-丁烯-1,4-二膦酸二乙酯(2),收集減壓在西紅花酸_ E甲酯水解實(shí)驗中，設計以酸和堿進(jìn)行蒸餾的低沸.點(diǎn)物質(zhì);理論上化合物2與丙酮縮二甲醛經(jīng)水解中國煤化工宰解于極性較小的有過(guò)Wittig-Hormer 反應的物料物質(zhì)的量之比為1 :2.由機溶生差,而水解反應需TLC薄層板監測反應結果可知,當反應物的物料物質(zhì)的要在MHCN M H GQ合試劑溶解西紅花量之比為1 : 5時(shí)化合物2反應完全.隨著(zhù)氫化鈉與化合酸二甲酯.當以少量二氯甲烷與甲醇為溶劑時(shí),加入酸物2的物料比增加, 2,7-二甲基-2,4.6-辛三烯-1,8-二醛(3)或堿極易分層,反應進(jìn)行48 h后仍然有西紅花酸二甲酯No. 12張俊國等:西紅花酸的合成1453未水解.因此,選擇用甲醇和四氫呋喃為溶劑進(jìn)行反應,純化[V(乙酸乙酯): V(petroleum ether)=2:1]. 共得用酸水解時(shí)，反應48 h西紅花酸二甲酯少量水解;而用11.67 g化合物3.收率為71.12%, m.p. 156~158 C;堿水解時(shí),西紅花酸二甲酯完全水解.探討氫氧化鈉和UV-Vis Mmax: 333, 336 nm; 'H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8:氫氧化鉀兩種堿的水解效率，當用氫氧化鈉進(jìn)行水解1.857 (br s, J=0.4 Hz, 6H)I9, 7.322~7.353 (m, 2H),時(shí)，需要反應16 h;當用氫氧化鉀進(jìn)行水解時(shí),只需反7.252 ~7.298 (m, 2H), 9.523 (s, 2H); I3C NMR (CDC], 75應1 h, 并且反應完全,所以選擇氫氧化鉀進(jìn)行水解反MHz) 8: 9.577, 135.303, 140.275, 146.830, 194.915; IR應.最后確定以甲醇和四氫呋喃為溶劑，氫氧化鉀水溶(KBr) v: 1383, 1622, 1674, 2734.6, 2851, 2925, 3441.8液為堿,進(jìn)行反應. WieBler!Il在其博士論文中以KOrBucm-'; MS (70 eV) m/z (%): 164 (M*, 38), 135 (36), 107為堿, THFH2O(V: V,1 : 1)為溶劑在50 C水解西紅花(9), 91 (26), 75 (100), 67 (14), 39 (20). Anal. calcd for酸二甲酯，反應24 h收率87%.本論文以KOH為堿,C1H2O2: C 73.17, H 7.32, 0 19.51; found C 73.09, HTHF/CHzOH(V: V, 3:2)為溶劑50~60 C反應1 h得7.24, 0 19.67.到西紅花酸,收率在90%~95%.2.3 西紅花酸二甲酯(8)的合成2.3.1 E-2-甲基 -4-澳-2-丁烯酸(5)的合成2實(shí)驗部分將10.349g E-2-甲基-2-J烯酸、18.434 g NBS試劑和少量過(guò)氧苯甲酰溶于定量的四氯化碳溶液中并攪拌,2.1儀 器和試劑Nicolt560型傅立葉變換紅外光譜儀;譜析50~60 C光照反應1~1.5h,用TLC監測反應進(jìn)程.反TU-1901型紫外-可見(jiàn)分光光度儀; VG7070E 質(zhì)譜儀;應完全后,冷卻、過(guò)濾反應液,濃縮濾液,剩余物在冰箱Varian ANOVA 400核磁共振儀; Carlo Erba 1106型元中析出白色固體,過(guò)濾,濾餅真空干燥得10.35 g化合物素分析儀; YRT-3熔點(diǎn)儀(天津大學(xué)精密儀器廠(chǎng));TLC硅5.母液蒸干后用柱色譜過(guò)柱純化[V(乙酸乙酯) : V(石油膠GF2s4薄層板3 cmX 10 cm(青島美晶化工有限公司);醚)=1 : 2],得淺黃色粘稠油狀物質(zhì)5.72 g,總收率為89.78%. 'H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8: 1.932 (s, 3H),硅膠層析柱(自制); Varian ANOVA-400核磁共振儀;4.045 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.042~ 7.095 (m, 1H), 10.382Finnigen LCQ-DECA質(zhì)譜儀.亞磷酸三乙酯、THF、 二(s, 1H).氯亞砜、無(wú)水甲醇、乙醚、二氯甲烷、四氯化碳,四川2.3.2 E-2- 甲基4澳-2-丁烯酸甲酯(6)的合成成都科龍化工試劑廠(chǎng)生產(chǎn),用無(wú)水硫酸鎂干燥處理;NaH 60%， 礦物油中保存;無(wú)水硫酸鎂,在馬輻爐中,將0.1 mol化合物5加入到過(guò)量的無(wú)水甲醇中,在冰以480 C煅燒4 h,冷卻后,干燥保存; NBS,成都科龍水浴中攪拌,滴加二氯亞砜15 mL,滴加完成后升高溫化學(xué)品公司;E-1,4二溴-2-丁烯、E-2-甲基-2-丁烯酸、丙度到50 C,回流反應16h,用TLC監測反應進(jìn)程.反應完全后加入碳酸氫鈉水溶液調pH為8~9,水相用二氯酮縮二甲醛，美國ACROS公司.甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液.用飽和食鹽水洗滌二2.22,7-二甲 基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(3)的合成氯甲烷層，無(wú)水硫酸鎂干燥二氯甲烷層5h,抽濾、蒸千根據參考文獻[18],用- -定 量的亞磷酸三乙酯溶解二氯甲烷，真空干燥得14.13 g化合物6,收率為0.1 mol E-1,4二溴-2-丁烯,在攪拌、氮保護下加熱到73.23%.110 C.當溴乙烷蒸出后,將溫度升到170~190 C,維2.3.3 E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯-4-膦酸二乙酯(7)的合成持1.0~1.5 h.反應過(guò)程中以TLC板監測.反應完全后根據參考文獻[20]在攪拌、氮氣保護下將亞磷酸三將低沸點(diǎn)物質(zhì)減壓蒸餾除去得化合物2,收率96%,為乙酯加熱到110C,滴加0.1 mol化合物6,當溴乙烷蒸粘稠淺棕黃色液體.出后，將溫度升到160~170 C,維持反應1~1.5h.以在冰浴中氮氣保護下,將0.3 mol 60%氫化鈉加入TLC監測反應進(jìn)程,待其反應完全后停止加熱,減壓蒸到- -定量的THF中,攪拌狀態(tài)下滴加0.5 mol丙酮縮二餾低沸點(diǎn)物質(zhì)得23.88 g粘稠淺棕黃色液體化合物7,收甲醛和0.1 mol化合物2.滴加完成升高溫度,在50~60率為95.53%.C反應1~1.5 h,用TLC監測反應進(jìn)程.化合物2反應在冰浴中氟氣保護下將30 mmol 60%氫化鈉加入到完全后,用1 mol/L 鹽酸酸化,析出大量黃色針狀固體,一定中國煤化工滴加10 mmol的化過(guò)濾即得粗產(chǎn)品.濾液用乙醚萃取,乙醚層用飽和食鹽合物IMHCNMHG比合物7的四氫呋喃水洗滌,用無(wú)水硫酸鎂干燥乙醚層.過(guò)濾乙醚層、蒸干溶液，反應0.5~1.0h.反應完成后用1 mol/L鹽酸酸化，濾液，固體合并到粗產(chǎn)品中.合并后的物質(zhì)在乙醚中重并加入大量水，有暗紅色固體析出,過(guò)濾即得粗產(chǎn)品.結晶，得淺黃色長(cháng)針狀固體.重結晶母液用柱色譜過(guò)柱1454化學(xué)學(xué)報VoL. 66, 2008濾液用二氯甲烷萃取,二氯甲烷層用飽和食鹽水洗滌.0 19.51; found C 72.99, H7.29, 0 19.72.合并二氯甲烷層，用無(wú)水硫酸鎂干燥5h,過(guò)濾、蒸千二氯甲烷，將固體合并在粗產(chǎn)品中.合并后產(chǎn)品在二氯甲References烷溶液中重結晶得深紅色鱗片狀固體.重結晶母液柱色1 Sampathu, S. R.; Shivashankzr, S.; Lewis, Y. S. CRC Crit.譜過(guò)柱純化[V(乙酸乙酯): V(石油醚)=1 :4],得2.14 gRev. Food Sci. Nutr. 1984, 2, 123.化合物8, 收率60.2%. m.p. 167~169 C; UV-Vis .2 Liakopoulou Kyriakides, M; Tsatsaroni, E; Laderos, P;(CH;OH, CH2Cl2) Amax: 430, 456 nm; 'H NMR (CDCl3,Georgiadou, K Dyes Pigm.1998. 3,215.DMSO, 400 MHz) 8: 7.295 (br d, J=1.2, 10.4 Hz, 2H),3 Chinese pharmacopeia, First section, Science and Technol-6.711 (dd,J=2.8, 8.0 Hz, 2H), 6.621 (d, J= 14.8 Hz, 2H),ogy Press, Guangzhou, 1995, p. 105 (in Chinese).(中華人民共和國藥典,一部，廣東科技出版社,廣州,6.547 (dd, J= 10.8, 10.4, 17.0 Hz, 2H), 6.368 (brd, J=8.61995, p.105.)Hz, 2H), 3.784 (s, 6H), 2.004 (br s, 6H), 1.994 (br s,4 Liakopoulou-Kyriakides, M:; Skubas, A. I. Biochem. Int.6H)"9); "C NMR (DMSO, 75 MHz) 8: 12.585, 12.736,1990, I, 103.51.470, 123.614, 131.44, 135.422, 136.435, 138.252,5 Li, L: Zhong, J.Z. Bejing J. Trad. Chin. Med. 1995, 6, 22138.532, 143.667, 167.960; IR (KBr) v: 1108.47, 1227.76,(in Chinese).1384.38, 1432.56, 1577.58, 1614.39, 1694.06, 2924.33(李林,鐘佳珍,北京中醫, 1995, 6, 26 Nair, s. C; Panikkar, B.; Panikker, K. R. Cancer Lelt.1991,cm~; MS (7OeV) m/z (%): 356 (M*, 70), 277 (6), 249 (6),57, 109177 (20) ,147 (38), 119 (38), 105 (38), 91 (40), 77 (22), 597 Sengupta, A.: Das, s. Eur J. Cancer Prev. 1999, 8, 325.(24), 49 (40), 32 (100). Anal. calcd for C22H2sO4: C 74.16,8 Julio, E; Gonzalo-Luis, A: Miguel, C. P. Cancer Lett.H 7.87, 017.97; found C 73.89, H 7.79, 018.32.1996, 100, 23.9 Dhingra, V. K; Seshadri, T. R.; Mukeriee, Q K. Indian J.2.4西紅花酸(9)的合 成實(shí)驗Chem. 1995, 13, 339.將50 mg化合物8溶于甲醇和四氫呋喃(V: V,2:0 Bansi, L; Raina, s. G; Agarwal Ashak, K. B. J Sci. Food3)溶液中，加入50%的KOH水溶液50~60 C攪拌回流Agric. 1996, 71, 27. .1h.用TLC監測反應進(jìn)程.反應完全后過(guò)濾反應溶液、11 Sujata, V; Ravishankar, G A; Venkataraman, L. V. J.Chromatogr. 1992, 624, 497.濾餅加入到四氫呋喃溶液中,邊攪拌邊滴加1 mol/L 鹽2 Pfander, HI; Rythener, M. J. Chromatogr. 1982. 234, 443.酸,調節pH值為5~6.在濾餅溶解過(guò)程中有白色氯化13 Sarma, K. S; Maesato, K; Hara, T. J. Exp. Bot. 1990, 41,鉀生成,加入無(wú)水硫酸鎂干燥5h.過(guò)濾溶液、蒸干濾液74得42 mg化合物9.收率91.2%, m.p. 194~196 C;4 Zhang, H; Zeng, Y.H:; Yan, F. Chromatographia 2004, 59,UV-Vis (CH;OH, CH2Cl2) Amax: 428, 453 nm; 'H NMR691.(DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12.207 (s, 1H, COOH), 7.211 (br15 Daniel, F; Paulo, M. D: Mauricio, G C. J. Org. Chem.2003, 68, 9126.d,J=1.2, 1.2, 11.2 Hz, 2H), 6.837 (dd, J=2.8, 3.2, 8.2l6 WieBler, H. Ph.D. Disseration, Ruprecht Kals-University,Hz, 2H), 6.732 (d, J=15.2 Hz, 2H), 6.614 (dd, J=11.2,Heidelberg, 2004, p. 35.11.2, 15.2 Hz, 2H), 6.496 (br d, J= 1.2, 8.8 Hz, 2H), 1.9777 Oda, M; Kawase, T; Kurata, H. Organic Syntheses, CV 9,(br s, 6H), 1.918 (br s, 6H)19; 'C NMR (DMSO-d6, 75MHz) 8: 12.673, 12.918, 124.212, 127.093, 131.742,18 Walter, s.; Horst, P. BASF, GER. Patent 1092472.1958.135.423, 136.767, 138.171, 143.442, 169.244; IR (KBr) v19 Van Calsteren, M. R.; Bisonette, M. C; Cormier, F; Du-fresne, C; Ichi, T; Yves LeBlanc, J. C; Perreault, D;1365.38, 1425.03, 1577.58, 1611.25, 1663.75, 2922.44,Roewer, L. J. Agric. Food Chem. 1997, 45, 1055.3430.02 cm~'; MS (70 eV) m/z (%): 328.1 (M*, 25), 327.10 Frankenthal, K. s; Neuhofen, J. P; Heidelberg, R. F. US(100), 283 (26). Anal. calcd for C2oH2