纈沙坦的合成

廣東化工2011年第6期..88.www.gdchem.com第38卷總第218期纈沙坦的合成任洪發(fā)(廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司，廣東肇慶526070)%猜要]以N(三苯基甲,)-5-(4-澳甲基聯(lián)苯2_基)四氯唑為原料， 與N-戊?；?L~纈氨酸甲酯反應制得3-甲基-2-[戊?；?[412-(1三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯，然后經(jīng)過(guò)脫三萃基保護、水解反應得到續沙坦，總收率52 %。該工藝具有路線(xiàn)短、收率商、成本低等優(yōu)點(diǎn)，適于工業(yè)化生產(chǎn)。[關(guān)鍵詞]纈沙坦: N-戊?；?L纈氨酸甲酯;合成[中圖分類(lèi)號]X5“[文獻標識碼]A[文章編號1007-18620110 080Synthesis of Valsartan_Ren Hongfa(Star Lake Bioscience Co. Inc. Zhaoqing Guangdong, Zhaoqing 526070, China)Abstract: The reaction of N-(ripbenylmetbyl)-5-(4-bromometbylbiplpayl-2-y-)tetrazole with methyl N-pentanoyl-L-valinate resulted in the formation ofmetbyl N-pentanoyl-N- {[2- (-trity-1H-tetrazol-5.yI)biphenyl-4-yI]mnethy}-L-valinate. Deprotection of triphenylmethyl group and hydrolysis of the methyI estercould be caried out to achieve the anticipated product, valsartan. The total yield of which was 52 %, This method overcomes many of the drawbacks associated withthe previously reported syatheses and is more suitable for industrial production.Keywords: valsartan; metbyl N-pentanoyl-Lvalinate; syntbesis纈沙坦(valartan, 1), 化學(xué)名稱(chēng)為: N-(1-戊?；?-[4-[2-(1H-PnC-N-N四氨唑_5_基)苯基]乍基]-L-纈氨酸，是瑞士諾華公司研發(fā)的一種血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。1996年12月，美國FDA批準其首先在德國上市，商品名為Diovan(代文)。該藥的特點(diǎn)是口服后可直接起效，并且維持降壓時(shí)間較長(cháng)”]。纈沙坦在治療中度高血壓中療效確切,耐受性比較好，副作用也少。隨著(zhù)越來(lái)越多的ARB類(lèi)藥物循證醫學(xué)證據的積累，纈沙坦的臨床應用已經(jīng)從高血壓的治療階段發(fā)展到對冠心病、糖尿病、腎病、心力衰竭等全面心血的臨床應管事件的千預階段隨有這一藥物的臨床應用范圍不斷擴大，，大規模的臨床研究的深入開(kāi)展，對其作用機理、有效性、安全性將會(huì )有更加全面的認識，具有較大的開(kāi)發(fā)和應用前景。研究合成該原料藥的新方法，降低生產(chǎn)成本，具有重要的意義。纈沙坦的合成方法 主要可以分為兩大類(lèi): ()以聯(lián)苯衍生物為中間原料，經(jīng)過(guò)酯化、戊?；?、氫化、環(huán)合得到纈沙坦51，是先合成主環(huán)結構和側鏈，再環(huán)合制備四氮唑環(huán): (2)以 N-(三萃基甲基)-5-(4"-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑為原料，經(jīng)過(guò)酯化、戊?；玫綀D1纈沙坦的合成路線(xiàn)纈沙地1681,是先合成四氮唑環(huán)，然后加上側鏈。Fig.1 Syntbetic route of valsartan上述方法中，第一類(lèi)方法工藝路線(xiàn)長(cháng)，合成步驟繁瑣，操作1.2實(shí)驗步驟復雜，采用三丁基疊氮化錫，污染嚴重，使用的原料毒性大，并1.2.1合成N-戊?；鵢L_纈氨酸甲酯(4)且最后環(huán)合四氮唑，導致總收率低，生產(chǎn)成本高。第一類(lèi)方法是以容易合成的N-( :苯基甲基)-5-(4-澳甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑為起在裝有十燥管保護裝置的500mL三口瓶中依次加入甲苯200始物，再進(jìn)行后續酯化、?；?，脫保護，水解反應得到纈沙坦，mL、L_纈氨酸甲酯鹽酸鹽16.8 g(100 mmol)和N,N- -.異丙基厶胺雖然工藝路線(xiàn)稍微縮短，但是中間體容易發(fā)生副反應，需要嚴格41.3 mL(250 mmol),磁力攪拌，冰浴降溫，5 C時(shí)開(kāi)始滴加正戊控制，采用中基硅醇水解，成本高，反應條件極為苛刻，在生酰氯14.5 g(120 mol),室溫攪拌反應1.5 h.反應完畢，將反應液產(chǎn)上需要摸索，得到合適的工藝條慢沒(méi)滴加到150 mL冰水混合物中，攪拌，靜置，分層。有機相文章綜合專(zhuān)利和文獻資料(6-8,在第-.類(lèi)方法的某礎上進(jìn)行改減壓濃縮至下，得到化合物4粗品。50 C真空減壓干燥，得到淡以N-(三苯基甲基)-5-(4-溴甲基聯(lián)苯-2黃色固體4(20.2 g. 94 %)。Rf-0.6[展開(kāi)劑 V(正庚烷): V(乙酸乙進(jìn)，以N(二本基中基)-5-(4-誤中基聯(lián)本-2-)0貿峰為原料，N-戊?；?L-纈氨酸甲酯反應制得3-甲基-2-[儀?；?[4-12-(1-三苯1.2.2 合成3-甲基-2-[戊?；?[-[2-(1-三苯甲基四唑_5_基)苯基]苯酯)=7: 3].甲基四唑_5~基)苯基]笨基]甲基]氨期] J酸甲酯，然后經(jīng)過(guò)脫二苯基保護、水解反應得到纈沙坦。改進(jìn)后的工藝進(jìn)一步縮短了反應基]甲基]氨]」酸中酯(6)步驟，條件溫和，適合于生產(chǎn)應用，總收率52 %。合成路線(xiàn)如圖在在工樓管保護站在裝有干燥管保護裝置的500mL三口瓶中依次加入乙腈2501所示。ml. N,N- 二并丙基乙胺26.5 mL(160 mmol)、N-戊酰某-L纈氨酸甲酯17.2 g(80 mmol)和N(三米基甲基)-5-(4-溴甲基聯(lián)笨-2-基)四1實(shí)驗部分氮唑41.8 g(75 mmo),磁力攪拌，加熱回流反應4h. TLC監測1.1 儀器及試劑WRR型熔點(diǎn)測定儀:上海精密科學(xué)儀器有限公司,溫度計已反應情況，反應完畢，濃縮網(wǎng)收溶劑，濃縮物中加入100 mL水和300甲苯，攪拌，靜置，分層，有機相再用飽和食鹽水100 mL校正; Agilent1200 高效液相色譜儀:安捷科技有限公洗滌2次,濃縮分層后的有機相，得到化合物6粗品(35.3 g, 68 %)。柱Hypersil BDS CIs 4.6*250 mm, 5 um:大道Rf=0.5[展開(kāi)劑V石油醚) : V(C酸乙酯)=4: ].L.獺氨酸甲酯熱酸鹽: 揚州寶盛牛物化工有限公司N(三苯1.2.3 合成3-中基-2-[戊?；?[4-[2-(1H-四唑5-基)苯基]苯基]甲基]基甲基)-5-<(4-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氨唑:臨海市恒源化工有限公氨基]中國煤化工oml,化合物6粗品20司: N、N二異丙基乙胺、正戊酰氧、甲苯、乙腈、甲醇、二氯甲g29室溫下攪拌反應3.5 h,烷、乙酸乙酯等均為市售分析純或者化學(xué)純。HCNMHG(下轉第80頁(yè))[收稿日期] 2011-03-09[作者簡(jiǎn)介任洪發(fā)(1976), 男，湖北嘉魚(yú)人，工程師，主要從事食品添加劑和醫藥原料藥的合成研究及管理工作。廣東化工2011年第6期.80.www.gdchem.com第38卷總第218期100中，柱高170mm,樣液pH為6.0，體積為150mL,L-Phe濃度為2.0 g/L, NH2 濃度流速為0.5 mol/L,考察不同吸附流速0.5、0.75、10、1.25、 1.5. 2.0 BV/h對HP20樹(shù)脂作用下的L~Pbe吸of附率及NH4流出率的影響，結果如圖7.由圖7可知，在0.5-2.0 BV/h范圍內，隨吸附流速增大L-Phes-吸附率降低,NH4流出率升高，但L-Phe吸附率基本在99%附近，NH4流出率在76.3 9%~85.0 %范圍內變化，因此吸附流速對NH4流出率有明顯影響。為使L-Phe和銨鹽有效分離，兼顧L-Phe吸5-附率和NHA流出率，選擇2.0 BV/h為最適宜吸附流速。0f4討論(1)溫度和上樣液中L-Phe及NH"濃度對HP20 樹(shù)脂分離日65-L-Phe及NH有較人影響。低溫高濃度利于L-Phe吸附，但高6.0NH4濃度不利于銨鹽的回收。上柱液 NH4濃度于0.5~0.75 mol/L之間較適宜，NH4相應流出率為77.2 %-82.4%。樣液L-Phe濃度The concentration of NH/( mol●L)高于2 mol/L時(shí)吸附率趨于平緩，達到99.0%,說(shuō)明HP20樹(shù)脂對圖6上樣中NH4'濃度對HP20分高銨鹽的影響L-Phe有很好的吸附效果。Fig.6 The influence of NH* concentration on the ammonium salt(2)樣液中 L-Phe濃度和吸附流速對HP20樹(shù)脂L-Phe穿透有separation capacity of Diaion HP20較大影響，高濃高速使穿透點(diǎn)靠前。(3)吸附流速對 L-Phe吸附率及銨鹽流出率也有影響，高流速100.0利于鹽流出，但不利于酸吸附，兼顧兩者，2.0 BV/h為最適宜吸97.5附流速, L-Phe吸附率基本在99 %附近, NH:流出率在80 %左右。95.0s 92.5參考文獻90.0-+ Adsorption rate ofL-Pbe[1]羅世翊，邵文堯，王兆守，等，有機溶劑萃取分離L-苯丙氨酸看- Outlow rate ofNH,[J]. 廈門(mén)大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版，2007, 46(4); 529-533; 85.0[2]朱武軍，楊柳，朱勝虎.活性炭脫色L苯丙氨酸轉化液的研究]安徽農業(yè)科學(xué)，2008， 36(8): 3085, 3094.[3]Mingxiu Lv, Liming Qiang, Kui Lu. 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HP20大孔吸附樹(shù)脂對L.苯丙在室溫下(約20C),將18 g濕樹(shù)脂裝于內徑16 mm玻璃柱氨酸吸附條件的研究[].廣東化工，2011, 38(6): 78-80)(上接第88頁(yè))收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，是生產(chǎn)纈沙坦的- -種良好方法。反應完畢，抽濾，除去固體副產(chǎn)物，濾液用氫氧化鈉溶液中和，然后濃干，加入200 mL乙酸乙酯和100 mL純水，攪拌，靜置，分層，有機相再用飽和食鹽水100 mL洗滌2次，濃縮分層后的[1]蔡德山國內外“沙坦類(lèi)”抗高血i藥物市場(chǎng)綜述[].中國醫有機相，得到化介物7粗品(13.5 g, 90 %)。Rf-0.4[展開(kāi)劑 V二藥技術(shù)經(jīng)濟與管理，2009, 3(); 7-14.氯甲烷): V甲醇)=-9: 1].[2]米勇濤，彭應心，上秀萍，等.纈沙坦的臨床應用進(jìn)展[J].河1.2.4合成纈沙坦(1)在500 mL三口瓶中依次加入二氯甲烷200 mL,化合物7粗北醫藥，2008， 30(12): 1977-1957.品10 g(22 mmol),攪拌均勻，加入0.5 mol/L氫氧化鈉水溶液100[3]Peter B, Franz O, Tibur S. Acyl compounds[P]. US: 5399578,mL，室溫下攪拌反應3.5 h. TLC[展開(kāi)劑V(- 二氯甲燒): V(甲[4]賈慶忠，馬桂林，黎文志，等.抗高血壓藥纈沙坦的合成[].中醇): V(醋酸)=9.5 :0s: 0.1]監測反應情況，反應完畢，靜置，國醫藥工業(yè)雜志，2001, 32(9); 385-387.層水相再用二氧甲烷100 mL萃取2次。水層冰水浴降溫，[5]曾運才。纈沙坦的合成工藝研究[].膠體與聚合物，2003, 21(3);溫度低于5 C時(shí)，用鹽酸調節pH 3.0,慢慢有固體析出，攪拌結43-44.晶1h后冷卻到0C，抽濾，水洗，得到濾餅。加入40 mL C酸[6]Stanislav RADL, Jan STACH, Eva DEDINOVA. A method of乙酯，加熱溶解，活性炭脫色，濾液慢慢攪拌、降溫，結晶液在preparation of n-(1-oxopentyl)-[2-(h-tetrazol-5-yl) [,'biphenyI]0C攪拌2h,抽濾，洗滌，濾餅50C,真空干燥5h,得到纈沙4yl ]methyl]-valine (valsartan)[P]. WO: 2004101534, 2004-05-14.坦1(8.6g, 90%)。 m.p.112-115 C(文獻P值: 105-115C)， 總收率52%。HPLC檢測有關(guān)物質(zhì)<1%,異構體<0.2%, 含量99.9[7]Ivica CEPANEC, Mladen LITVIC, Stefanija KORETTIC, etal. Processproduction(S) -n-pentanoyI1-[L2'(h-ltrazole5yD)%(HPLC外標法)。2結論[8]鄒江，楊琰，魯峰，等，抗高血壓藥纈沙坦的新合成方法[].化, N-(三苯基甲基)-5-(4*-溴甲基聯(lián)苯.2-基)四氮唑為原料,學(xué)試劑，2009， 31(4): 303-304.科菜N-戊酰L_纈氨酸甲酯反應制得3-甲基-2-1-4-24-三苯甲基四唑-5~基)苯基]舉基]甲基]氨基]丁酸甲酯，然后經(jīng)過(guò)脫“:苯(本文中國煤化工廣東化工, 2011, 38(6);基保護、水解反應得到繳沙坦，總收率52 %。該工藝具有路線(xiàn)短、MHCNMHG《廣東化工》歡迎投稿網(wǎng)址: www.gdchem.com 郵 箱: gdcic200@163.com