尼群地平的合成

第34卷第5期許昌學(xué)院學(xué)報Vol. 34. No. 52015年9月JOURNAL 0F XUCHANG UNIVERSITYSep.2015文章編號:1671 - 9824(2015)05 -0089 -03尼群地平的合成吳長(cháng)增，李公春，周芳芳,牛亮峰,鞠志宇(許昌學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院,河南許昌461000)摘要:研究了 尼群地平的合成工藝條件,乙酰乙酸甲酯用氨氣氨化得到β-氨基巴豆酸甲酯,產(chǎn)率為75.5%;苯甲醛、硝酸鈉和濃硫酸反應合成3-硝基苯甲醛,產(chǎn)率為92.3%;β-氨基巴豆酸甲酯、3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯進(jìn)行三組分反應,合成了尼群地平,產(chǎn)率為61.1%.關(guān)鍵詞:尼群地平;3-硝基苯甲醛;β-氨基巴豆酸甲酯;合成中圖分類(lèi)號:0626. 32文獻標識碼:A1, 4-二氫吡啶類(lèi)化合物作為鈣離子通道的調節劑,在臨床上廣泛應用于心絞痛、高血壓、心率失常等心腦血管疾病[1-7].尼群地平是德國B(niǎo)ayer 公司開(kāi)發(fā)的第二代鈣離子拮抗劑,1985年上市,有顯著(zhù)而持久的降壓和血管收縮作用，是治療高血壓較理想的藥物.適用于多種類(lèi)型高血壓的治療,還可用于冠心病、充血性心力衰竭等[8].尼群地平作為抗高血壓藥被列人2012年版國家基本藥物目錄中.尼群地平化學(xué)名為1, 4-二氫-2, 6-二甲基-4-(3-硝基苯基) -3, 5-吡啶二甲酸甲酯乙酯,目前主要采用對經(jīng)典的Hantzsch法改進(jìn)后的合成方法,首先將3 -硝基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯進(jìn)行縮合反應得到2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸乙酯,然后將其與β-氨基巴豆酸甲酯進(jìn)行反應,得到尼群地平[9-15].本文首先將乙酰乙酸甲酯用氨氣氨化得到β -氨基巴豆酸甲酯;其次將苯甲醛與硝酸鈉和濃硫酸反應合成3-硝基苯甲.醛;最后3-硝基苯甲醛、β -氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯進(jìn)行三組分反應,合成了鈣離子拮抗劑尼群地平.合成尼群地平的反應式如圖1.iih心員yNO2OCH,oCH,、iiOCHs.CHO_ NaSOHgcO'Y OCzHsh,c~ CH,NO2圖1 合成尼群地平的反應式1實(shí)驗部分1.1 儀器和試劑XT4A型顯微熔點(diǎn)測定測定儀(北京科儀電光儀器廠(chǎng),溫度未校正);FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀(天津港東科技發(fā)展股份有限公司);LC恒溫磁力攪拌器(鞏義市英峪予華儀器廠(chǎng)).甲醇、乙酰乙酸甲酯、濃氨水、氫氧化鈉苯甲醛、硝酸鈉、硫酸、乙酰乙酸乙酯、無(wú)水乙醇等均為分析純. .1.2 實(shí)驗方法1.2.1 β- 氨基巴豆酸甲酯的合成在250mL四頸瓶中加入25.0mL甲醇和54.0mL乙酰乙酸甲酯,開(kāi)動(dòng)磁力攪拌,用冰水浴使溫度控制在0~5 C.將由濃氨水和固體NaOH制取的氨氣經(jīng)干燥后緩緩地通人反應瓶中,待瓶?jì)瘸霈F白色結晶中國煤化工收稿日期:2014-08 -12MHCNMH G作者簡(jiǎn)介:吳長(cháng)增(1965-),男,河南長(cháng)葛人,教授,博士,研究方向:有機化學(xué)..)0許昌學(xué)院學(xué)報2015年9月時(shí)停止通氨氣.室溫放置過(guò)夜,抽濾,用甲醇洗滌,干燥后得到44.6 g白色晶體,產(chǎn)率為77.5% ,熔點(diǎn)為82. ~83 C. IR(KBr)為3 410,3 318,3015,1 655,1 550,1 297,1 166,1 005,787 cm-'.1.2.2 3-硝基苯甲 醛的合成向250mL四頸瓶中,依次加入18.5g硝酸鈉,80mL硫酸,室溫下攪拌使溶解,然后將反應瓶放入冰水浴中,控溫在5 C以下,將19.2 mL苯甲醛慢慢滴加到反應瓶中，控制溫度在5心以下,滴加完后,持續攪拌1.5 h.反應完成后,在攪拌下,將反應液分次倒人碎冰中,待固體完全析出后,抽濾,真空干燥,得產(chǎn)品26.2 g,產(chǎn)率為92.3% ,熔點(diǎn)為56 ~58 C. IR(KBr)為3 066,3 099,1 616,1 068,1 691,1 088 ,730,677 cm ~.1.2.3尼群 地平的合成在25 mL圓底燒瓶中先后加入1.15 gβ氨基巴豆酸甲酯、1.51 g3-硝基苯甲醛、1.3 g乙酰乙酸乙酯和8 mL無(wú)水乙醇,磁力攪拌下,加熱回流反應10 h,放置過(guò)夜后,抽濾,干燥后得到2.2 g黃色固體,熔點(diǎn)為156~158 C ,產(chǎn)率為61.1% ,熔點(diǎn)為156~158 C.2結果與討論2.1產(chǎn)物紅外譜圖分析尼群地平在FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀.上用KBr壓片法進(jìn)行了紅外光譜測試,所得紅外光譜見(jiàn)圖2.圖2為尼群地平即1, 4-二氫-2, 6-二甲基4-(3-硝基苯基)-3, 5-吡啶二甲酸甲酯乙酯的紅外光譜圖.3356 cm~歸屬為N-H鍵伸縮振動(dòng)吸收峰,3 089 cm“歸屬為Ph-H鍵伸縮振動(dòng)吸收峰,2 987,2 951 cm-歸屬為甲基和亞甲基C-H鍵伸縮振動(dòng)吸收峰,1 704 cm歸屬為酯羰基C=0的伸縮振50動(dòng)吸收峰,1 651 cm~'歸屬為1, 4-二氫吡啶環(huán)上C= C的伸縮振動(dòng)吸收峰,1 529 cm~歸屬為硝基N=0的伸縮振動(dòng)吸收峰,1 82,1 432 cm~歸屬為為苯環(huán)骨架振動(dòng),1347 cm~'歸屬30為C-N的伸縮振動(dòng)吸收峰,1294,1 217 cm~'歸屬為N-O4000 35003000 2500200015001000 500Wavenumber/em'的伸縮振動(dòng)吸收峰,1 124,1 098,1 053 cm ~歸屬為酯基C-0的伸縮振動(dòng)吸收峰.785,701 cm歸屬為間二取代苯環(huán)C- H圖2尼群地平的紅外光譜圖.的彎曲振動(dòng).尼群地平的紅外光譜圖與標準圖譜一致[16.17].2.2氨化反應的討論乙酰乙酸甲酯與氨氣反應合成β-氨基巴豆酸甲酯,本文用濃氨水滴人固體氫氧化鈉中,再經(jīng)固體氫氧化鈉進(jìn)-一步干燥后,經(jīng)過(guò)緩沖瓶通人反應體系中,成功地解決了氨氣的問(wèn)題.可以通過(guò)控制濃氨水的滴加速度來(lái)控制氨氣進(jìn)入反應體系的速度,從而使整個(gè)反應平穩順利進(jìn)行.在該步反應中,加入25.0 mL甲醇,盡量減少溶劑的加入量,從而減少了產(chǎn)品在溶劑中的溶解而導致的損失,提高了反應的產(chǎn)率.另外選擇低溫反應,溫度控制在0~5C,可以有效地增加氨氣在反應體系中的濃度,減少氨氣的損失,減少污染、節約成本,β-氨基巴豆酸甲酯的產(chǎn)率為77.5%.2.3硝化 反應的討論3-硝基苯甲醛的合成采用直接硝化法,以苯甲醛為原料,硝酸鈉在濃硫酸存在下低溫進(jìn)行硝化.苯甲醛的甲?；鶠殚g位定位基,因此,在進(jìn)行硝化時(shí),硝基主要進(jìn)入甲?；拈g位,生成3-硝基苯甲醛.由于苯甲醛容易被氧化，如果使用硝酸進(jìn)行硝化,就會(huì )氧化生成副產(chǎn)物苯甲酸.采用硝酸鈉和濃硫酸在低溫進(jìn)行硝化,溫度控制在0~5 C,可以減少氧化副反應的發(fā)生,得到了較好的效果,3-硝基苯甲醛的產(chǎn)率為92. 3% .2.4合成尼群地平反應的討論中國煤化工1,4-二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道調節劑都采用Hantzsch法合成,由MHCNMHG的1,4二氫吡啶類(lèi)化合物,若采用經(jīng)典Hantzsch法合成,產(chǎn)物中含有結構類(lèi)似、性質(zhì)相近的雜質(zhì),產(chǎn)物很難分離純化..第34卷第5期吳長(cháng)增,等:尼群地平的合成)1對經(jīng)典的Hantzsch法改進(jìn)后的合成方法，以無(wú)水乙醇作溶劑,將3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯進(jìn)行三組分回流反應,得到尼群地平,產(chǎn)率為61.1%.3結論用氨氣對乙酰乙酸甲酯進(jìn)行氨化反應得到β-氨基巴豆酸甲酯;以苯甲醛、硝酸鈉和硫酸為原料在低溫下反應合成了3-硝基苯甲醛;最后,以無(wú)水乙醇作溶劑,3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯回流條件下進(jìn)行反應,合成了尼群地平.參考文獻:[1] Stout D M, Meyers A I. 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Fristly , methyl 3- amin-ocrotonate was synthesized by ammoniation of methyl acetoacetate using ammonia gas, the yield was 75. 5%.Secondly, 3-nitrobenzaldehyde was synthesized by benzaldehyde and sodium nitrate in concentrated sulfuric acid ,the yield was 92. 3%. Finally, nitrendipine was synthesized by methyl 3-aminocrotonate , 3-nitrobenzaldehydeand ethyl acetoacetate, the yield was 61. 1%.Key words :nitendipine , 3-nitrobenzaldehyde , methyl 3-aminacrotonate , synthesis責任編輯:衛世乾中國煤化工MHCNMH G ..