巴格列酮的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43(1)巴格列酮的合成李昂，陳國華*,鐘永剛(中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京210009)摘要:以1H苯并[d][1,3]噶嗪-2,4-二酮與甲胺反應得到2-氨基-N-甲基苯甲酰胺，與氯乙酰氯環(huán)合后經(jīng)醚化反應、Knoevenagel 反應及催化氫化得到糖尿病治療藥巴格列酮，總收率約48%。關(guān)鍵詞:巴格列酮;糖尿病治療藥;胰島素增敏劑;合成中圖分類(lèi)號: R977.I'5文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2012)01-0009-03Synthesis of BalaglitazoneLI Ang, CHEN Guohua*, ZHONG Yonggang(Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University，Nanjing 210009)ABSTRACT: Balaglitazone, an antihyperglycemic agent, was synthesized from 1H-benzo[d] [1,3] oxazine-2,4-dione with methylamine to give 2-amino-N-methylbenzamide, which underwent cyclization with 2-chloroacetyl chloride,followed by etherification, Knoevenagel reaction and catalytic hydrogenation with an overall yield of about 48%.Key Words: balaglitazone; antihyperglycemic agent; insulin sensitizer; synthesis巴格列酮(balaglitazone, 1)，化學(xué)名為約46% (以4-羥基苯甲醛計)[4]。溴乙酸乙酯剌激5-[4-[(3-甲基-4-氧代-3,4-二氫-2-喹唑啉基)甲性大，對勞動(dòng)保護要求較高，不適于放大生產(chǎn)。②氧基]苯基甲基]噻唑烷-2,4-二酮，是印度雷迪用2-氯甲基-3-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉(4)制藥公司研發(fā)的胰島素增敏劑，可用于治療糖尿病，與4-羥基苯甲醛發(fā)生醚化反應制得4-[(3-甲基-4-目前正進(jìn)行II期臨床研究“。1 是一種新型過(guò)氧化氧代-3,4-二氫-2-喹唑啉基)甲氧基]苯甲醛(5),物酶體增殖激活受體y(PPARy)部分激動(dòng)劑，具有5與2,4-噻唑烷_(kāi)二酮縮合得到5-[4-[(3-甲基4-氧-較強的降血糖作用，與已上市的PPARγ完全激動(dòng)劑3,4-二氫-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基亞甲基]噻如羅格列酮(rosiglitazone) 、吡格列酮(pioglitazone)唑烷-2,4-二酮(6)，6再經(jīng)催化氫化得到1,總收相比，體液增加、心臟增大、脂肪積聚和骨形成減率約51% (以4計)(5]。此法起始原料4不易得，少等不良反應較少[.3)。.需加壓氫化，且縮合反應使用強刺激性的六氫吡啶1的合成主要有以下兩條路線(xiàn):①用4-羥基苯作催化劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。甲醛與溴乙酸乙酯成醚，再與2,4-噻唑烷二酮在哌本研究參考路線(xiàn)②制得1,并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。啶催化下進(jìn)行縮合、催化氫化還原、水解，最后和文獻[6采用微波輔助法，用2-氨基芐腈和氯乙酰2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(3)環(huán)合制得1,總收率氯反應得2-氣-N-(2-氰基苯基)乙酰胺，再催化環(huán)合得2-氯甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉，最后收稿日期: 2011-10-18用硫酸二甲酯甲基化得4，收率為64.9%，此法步作者簡(jiǎn)介:李昂(1987-)， 男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:藥物合驟長(cháng)，用到劇毒試劑硫酸二甲酯，且微波輔助法不成。通信聯(lián)系人:陳國華(1963-), 男，副研究員，從事新藥研究與開(kāi)適宜在大批量生產(chǎn)中應用。本研究提出一條新的合成路線(xiàn):用1H-苯并[d][1,3]嗯嗪-2,4-二酮(2)Tel: 025-83241246E-mail: cgh663@1653.com經(jīng)甲胺水溶液開(kāi)環(huán)制得3, 3再與氯乙酰氯直接環(huán)中國煤化工MHCNMH G .10●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(1)合制得4，步驟短，原料價(jià)廉易得，后處理簡(jiǎn)單，在Pd/C催化下高壓氫化40 h,產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離收率83.9%。制備5時(shí)，加入碘化鉀作催化劑、碳制得1;本研究參考文獻[7-9]，改用甲酸銨作氫供酸鉀為縛酸劑,反應1 h即可得到5,收率78.8% (文體，常壓經(jīng)Pd/C催化8h,產(chǎn)物經(jīng)甲醇重結晶即可獻[5]: 72%)。文獻[5)中用5與2,4-噻唑烷二酮制得1，無(wú)需柱色譜分離，純度達99.1% (HPLC歸在六氫吡啶和苯甲酸催化下反應1 h生成6,收率化法)，收率77% (文獻[s]: 75%)。改進(jìn)后的96%，但實(shí)際操作時(shí)TLC顯示仍有較多原料未反工藝操作和后處理都較簡(jiǎn)單，成本較低，反應條件應。本研究改用哌嗪和乙酸作催化劑，反應時(shí)間延溫和，總收率為48.3%， 適合工業(yè)化生產(chǎn)。1的合長(cháng)至5h,收率95%。制備1時(shí),文獻[5]以6為原料，成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。CHzNH2y-CH.CH3NH23HO.N-CH3CHOKI, K2CO3a~cHHN NHCH3-CHHCOONH4圖1 1的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分溶液(約1 400 ml)調至pH 8.0,抽濾，濾餅用水2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(3)(150 mlx3)洗滌，干燥后用異丙醇重結晶，得類(lèi)白將2(81.5 g, 0.5 mol)、30%甲胺水溶液(78 ml,色晶體4(74.9 g, 90.1%),mp 182~184 C (文獻":0.75 mol)加至THF(300 m)中，室溫攪拌1 h,加入185 C )。'H NMR (CDCI,)8: 8.29(d, J=7.8 Hz, 1H,乙酸乙酯(500 m)及飽和氯化鈉溶液(200 ml),攪拌Ar-H), 7.67 ~ 7.79 (m, 2H, Ar-H), 7.49 ~ 7.54(m,10 min,靜置分層。有機層用水(100 mlx3)洗滌，經(jīng)1H, Ar-H), 4.65 (s, 2H, CH2CI), 3.76(s, 3H, NCH).無(wú)水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液減壓濃縮，得類(lèi)白色固4-[(3-甲基-4-氧代-3,4-二氫-2-喹唑啉基)體3(69.8 g, 93.1%), mp 75~ 78 C (文獻0:7~甲氧基]苯甲醛(5)79 C)。將4-羥基苯甲醛(36.6 g，0.3 mol)、無(wú)水碳酸2-氯甲基-3-甲基4-氧代-3,4-二氫喹唑啉(4)鉀(45.5 g，0.33 mol)加至DMF(500 ml)中，室溫將3(60 g,0.4 mol)和氯乙酰氯(67.2 g,攪拌15 min,加入4(62.4 g,0.3 mol)和碘化鉀(5.0 g,0.6 mol)加至冰乙酸(400 ml)中，攪拌下加熱回30 mmol)，室溫攪拌1 h,加入乙酸乙酯(500 m1)流3 h,減壓蒸至剩約1/4體積，加5%氫氧化鈉和5%碳酸鈉溶液(500ml),攪拌30min,靜置分層。中國煤化工YHCNMH G .中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2012, 43(1)●11●有機層用水(200 mlx3)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥2H, Ar-H), 7.07(d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H), 5.22 (s, 2H,后抽濾，濾液減壓蒸去溶劑，殘留物用異丙醇重結CH20), 4.54(dd, J=9.1 Hz, J,=3.9 Hz, 1H, SCH),晶，得白色晶體5(69.5 g, 78.8%),mp 160~ 162 C.3.79 (s, 3H, NCH), 3.50(dd, =13.9 Hz, J2 -3.9 Hz,ESI-MS (m/z): 295[M+H]*; 'H NMR (CDCl3) δ:1H, SCHCH), 3.17(dd, J=13.9 Hz, J2=9.1 Hz, 1H,9.83(s, 1H, CHO), 8.23(d, J=7.9 Hz, 1H, Ar-H) ,SCHCH); IR(KBr)v(cm ): 3 269, 2963, 2 930, 2873,7.79 (d, J=8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.73 ~ 7.59 (m, 2H,1730,1715,1666,1597,1572,1501,1466,1259,Ar-H), 7.45(t, J=7.8 Hz, 1H, ArH), 7.13(d, J=8.7 Hz,1 033, 802, 749。2H, Ar-H), 5.21 (s, 2H, 0CH2), 3.68 (s, 3H, NCH)。5-[4-[(3-甲基-4-氧-3,4-二氫-2-喹唑啉基)參考文獻:1] 黃曉燕. Balaglitazone的首個(gè)II期臨床研究頭條結果宣布甲氧基]苯亞甲基]噻唑烷二酮(6)[J]. 國外藥訊, 2010, (2): 15-16.將5(29.4 g,0.1 mol)、2,4-噻唑烷二酮(11.7 g,[2] Larsen PJ, Lykkegaard K, Larscn LK, et al. Dissociation0.1 mol)、哌嗪(0.72 g, 8.3 mmol) 和乙酸(0.6 g,of antihyperglycaemic and adverse effects of partial10.0 mmol)加至甲苯(200 ml)中，攪拌下加熱分perioxisome prolifrator activated receptor (PPAR-y) agonist水回流5 h,反應液冷卻至室溫后抽濾，濾餅依次balaglitazone [J]. Euro J Pharmacol, 2008, 596(1-3):用水(60 m1x3)和乙醚(50 mlx3)洗滌，干燥得173-179.淺黃色固體6(37.3 g，95.0%)， mp 275~ 278 C[3] Henriksen K, Byrjalsen I, Nielsen RH, et al. A comparison ofglycemic control, water retention, and musculoskeletal ffects(文獻5]: 280 °C )。ESI-MS (m/z): 394[M+H]*;of balaglitazone and pioglitazone in dict-induced obese rats'H NMR (CDCl3) δ: 12.43 (br s, 1H, CO-NH-CO) ,[J]. Euro J Pharmacol, 2009, 616(1-3): 340-3458.16(d, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.80 ~ 7.85(m, lH, Ar- [4] Chebiyyam p, Polapally RK, Gade CBR, er al. An improvedCH=C), 7.77(s, 1H, Ar-H), 7.66(s, 1H, Ar-H), 7.54 ~process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione7.63 (m, 3H, Ar-H), 7.27(d, J=8.7Hz, 2H, Ar-H), 5.39(s,derivatives: wo, 0015638 [P]. 2000-03-23. (CA 2000, 132:2H, 0CH2), 3.61 (s, 3H, NCH)。[5] Lohray VB, Lohray BB, Paraselli RB, et al. Novel巴格列酮(1)heterocyclic compounds process for their preparation and氮氣保護下將6(19.7 g, 50 mmol)、甲酸pharmaceutical compositions containing them and their use in銨(94.5g，1.5 mol)及10% Pd/C(15.0 g)加至乙the treatment of diabetcs and related diseases: wO, 9741097酸(500 ml)中，加熱回流8h,冷卻至室溫，抽[P]. 197-11-06.6 (CA 1997, 128: 13282)濾，濾餅用乙酸(100 ml)洗滌，濾液減壓濃縮至[6] Kabri Y, Cellis A, Vanelle P. Microwave assisted synthesis in干，剩余物中加入二氯甲烷(600 ml)和5%碳酸鈉agent precursors [J]. Green Chem, 2009, 11: 201-208.溶液(300 ml)，攪拌30 min,靜置分層。有機層用水(100 mIx3)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后抽濾,[7] Brindaban CR, Arunkanti s. Regio- and stereoselectivehydrogenation of conjugated carbonyl compounds via濾液減壓濃縮，剩余物用甲醇重結晶，得白色晶palladium assisted hydrogen transfer by ammonium formate體1(15.2 g，77%)，mp 187~ 189 C (文獻(5]:[]. Tetrahedron Lett, 1994, 35(46): 8649 -8650.190 C)。純度99.1% [HPLC歸一化法:色譜柱[8] Neogi P, Lakner FJ, Medicherla S, et al. Synthesis andDiamonsil C18柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流動(dòng)structure activity relationshipnovel thiazolidinedione antibyperglycemic agents [J]. Bioorg相2%三乙胺(用磷酸調至pH3.0)-甲醇(1 : 3);Med Chem, 2003, 11 (18): 4059 4067.檢測波長(cháng)290 nm;柱溫35 C;流速1.0 ml/min].[9] Sabui SK, Venkateswaran RV. Synthesis of O methyl epi-ESI-MS (m/z): 396[M+H]*; 'H NMR (DMSO-d) 8:heliannuol E [J]. Tetrahedron , 2003, 59(42): 8375-8381.8.91 (br s, 1H, CO-NH-CO), 8.33(d, J=7.8 Hz, 1H,[10] Boots MR, Boots SG. Conformational aspects of ureas in theAr-H), 7.49 ~ 7.84 (m, 3H, Ar-H), 7.22(d,JF=8.3 Hz,inhibition of th”中國煤化士770, 13(1): 144.TYHCNMHG