米氮平的合成工藝改進(jìn)

第18卷第5期中國藥物化學(xué)雜志vl18No.5p.3502008年10月總85期Chinese Journal of Medicinal ChemistryOt.2008sm85文章編號:1005-0108(2008)05-0350-03米氮平的合成工藝改進(jìn)郭滿(mǎn)芳1,包麗聽(tīng),尹政元2,崔婷秀3,劉丹(1.哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司,黑龍江哈爾濱150025;2.哈藥集團世一堂制藥廠(chǎng),黑龍江哈爾濱1500883.沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院,遼寧沈陽(yáng)110016)摘要:日的研究抗抑郁藥米氮平的合成工藝。方法以2氯3氰基吡啶和1甲基3苯基哌嗪為起始原料,經(jīng)烷基化、水解、還原、分子內傅克烷基化4步反應合成目標化合物米氮平。結果與結論目標化合物的結構經(jīng)元素分析、R、HNMR、CNMR、MS譜數據確證。改進(jìn)后的工藝,操作簡(jiǎn)單,生產(chǎn)成本低廉,總收率由文獻的46%提高到60%,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵調:工藝改進(jìn);化學(xué)合成;米氮平;抗抑郁藥中田分類(lèi)號:R914.5文獻標志碼:AImproved synthesis of mirtazapineGUO Man-fang', BAO Li-xin, YIN Zheng-yuan, CUI Ting-xiu, LIU Dan,(1. Medisan Pharmaceutical Co, Ltd, Harbin 150025. china2. Shiyitang Pharmaceutical Factory of Harbin Pharmaceutical Group, Harbin 150088, China3. School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)Abstract: Aim To improve the synthetic procedure of antidepressant mirtazapine. Methods Using 2-chloro-nicotinonitrile and 1-methyl-3-phenylpiperazine as the starting materials, mirtazapine was synthesizedthrough alkylation, hydrolysis, reduction and intramolecular Friedel-Crafts alkylation. Results and conclusion The structure of mirtazapine was confirmed by element analysis, IR, H-NMR, C-NMR and MS spec-tra.comparEdwiththesyntheticprocessreportedintheliteraturethisoptimalsyntheticprocedureissimpleand suitable for industrial production with lower cost and higher yield, the overall yield is improved from46%to60%Key words: process improvement; chemical synthesis; mirtazapine; antidepressant米氮平( mirtazapine,1)化學(xué)名為1,2,3,4,球臨床應用的抗抑郁藥8大品種之一。10,14b六氫2甲基吡嗪[2,1-a]吡啶并[2,3-c]氮草屬于去甲腎上腺素和特異性5羥色胺重攝取1合成路線(xiàn)抑制劑,對M膽堿受體、多巴胺受體無(wú)阻斷作用文獻報道了多條米氮平的合成路線(xiàn)3-8,其幾乎沒(méi)有膽堿和多巴胺的不良反應,對嚴重抑郁中有的合成路線(xiàn)很長(cháng),有的路線(xiàn)后處理繁瑣,還有癥有明顯的治療效果不良反應小,耐受性些需要使用昂貴的試劑和苛刻的反應條件,總好-2。該藥于1996年經(jīng)美國FDA批準上市,體收率比較低。本文作者根據文獻[6]報道的合目前,被美國歐洲、亞洲許多國家廣泛使用,是全成路線(xiàn)以2氯3-氰基吡啶和1-甲基3苯基哌嗪收稿日期:2008-05-04基金項目:哈爾濱市科技攻關(guān)計劃項目(2003AA3BS70)中國煤化工作者簡(jiǎn)介郭滿(mǎn)芳(1963-),女(漢族)黑龍江賓縣人,碩士,從CNMHG.E-mail: gmfharbin@yahoo.com.cn;劉丹(1978-),女(漢族)黑龍江牡礦,土安從甲天然產(chǎn)物結構改造Te:(024)23986420, E-mailyld@163.cm。第5期郭滿(mǎn)芳等:米氮平的合成工藝改進(jìn)351為起始原料在氟化鉀存在下烷基化生成1(3-嗪(4,化合物4用濃硫酸催化,發(fā)生分子內傅克氰基吡啶2基)2苯基4甲基哌嗪(2),化合物2烷基化反應得到目標化合物米氮平(1),米氮平的在氫氧化鉀-乙醇條件下水解生成1(3羧基吡結構經(jīng)元素分析、IR、HNMR、1 CNMR MS譜啶2基)-2苯基4甲基哌嗪(3),3經(jīng)四氫鋁鋰還數據確證。合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。原得到1-(3-羥甲基吡啶2基)-2苯基4-甲基哌CHIOHLCH3Flgure 1 The synthetic route of mirtazapine本文作者著(zhù)重對烷基化反應、氰基水解及環(huán)為內標。元素分析采用意大利 Carlo-Erba1160合反應的反應條件進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)。中間體2型元素分析儀測定。IR譜采用瑞士 Bruker的制備,文獻[6]中是以無(wú)水氟化鉀與兩種原料FS5傅立葉變換紅外分光光度計測定。薄層色(2氯-3-氰基吡啶和1-甲基3苯基哌嗪)的物質(zhì)譜用硅膠G為青島海洋化工廠(chǎng)產(chǎn)品。所用原料的量比為3:1投料,在140℃反應20h,本路線(xiàn)中及試劑均為市售分析純或化學(xué)純。將反應液溫度提高到DMF的沸點(diǎn)(18℃),以無(wú)211-(3氰基吡啶2基)-2苯基4甲基哌水氟化鉀與原料的物質(zhì)的量比為3:2投料,回流2)的制備15h即可反應完全,縮短了反應時(shí)間,降低了成將1385g(0.1ml)2-氯3氰基吡啶、17.62g本使化合物2的收率由文獻[6]的79%提高到(0.1mol)1甲基3苯基哌嗪加入到三頸瓶中加937%?；衔?經(jīng)水解反應生成化合物3,后入240mL無(wú)水DMF,攪拌溶解快速加入871g處理過(guò)程中,文獻[6】的方法是用2moL的鹽(0.15mol)無(wú)水氟化鉀,氮氣保護下,加熱回流酸調pH至8.0~90,本路線(xiàn)中改用0.5molL115hTLC監測反應完全。冷卻至室溫,攪拌下的鹽酸小心調至pH=7,并用乙酸乙酯代替二氯將反應液倒入1250mL蒸餾水中,用乙酸乙酯萃甲烷作萃取溶劑,使該步反應收率由文獻[6]的取4次,合并有機相,水洗2次,無(wú)水硫酸鈉干燥。77.8%提高到825%。本工藝路線(xiàn)中用乙醇水過(guò)濾減壓濃縮,以石油醚(bp30~60℃)重結混合溶劑為重結晶溶劑代替文獻[6]中的石油醚,晶,得針狀結晶(2)26.10g,收率93.7%,mp得到米氮平純品熔點(diǎn)值與文獻報道一致且收率65-67℃(文獻[6]:收率79%,mp66.5由文獻的807%提高到83.5%。改進(jìn)后的工藝67.5℃)。 H-NMR(CDCl3)8:2.36(s,3H)路線(xiàn)總收率由文獻[6]的46%提高到60%,生產(chǎn)2.58(m,1H)、277(m,2H)、298(d,J1=5.5H的成本大大降低,更適宜工業(yè)化大規模生產(chǎn)。J2=11.6Hz,1H)3.62(m1H、3.82(m1H4452實(shí)驗部分(t,J=42H,1H)、6.76(dd,J1=7.5H,J2=4.7H,1H)、7.16(t1H)724(t,2H)、737(d熔點(diǎn)果用WR-1B型熔點(diǎn)儀測定溫度未經(jīng)210、7n中國煤化工地1H)、828校正。EMS譜采用日本島津GCMS-QP00A(d,JCNMHG型質(zhì)譜儀測定。核磁共振氫譜和碳譜采用Brk221-(3-羧墨叱啶-Z墨)Z-本基-4甲基哌嚎ARX-300型核磁共振儀測定,CDCl2為溶劑TMs(3)的制備352中國藥物化學(xué)雜志第18卷將25.41g(91mmol)縮合反應產(chǎn)物2加入三相水洗一次,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾減壓濃縮頸瓶中,加入450mL氫氧化鉀乙醇溶液(每以乙醇水重結晶,得乳白色固體(1)1130g,收100mL乙醇含25g氫氧化鉀),攪拌下升溫至率為835%,mp114-116℃(文獻[6]:mp100℃,反應24hTIC監測反應完全。將反應114~116℃)。元素分析c1HyN3,實(shí)測值(%)液冷卻至室溫,加入450mL蒸餾水,減壓濃縮蒸c75.86,H7.23,N16.02;理論值(%):C7695,除乙醇。濃縮液用乙酸乙酯萃取2次,水相在冰H722,N1584。IR(KBr):3000~3019水浴中用鹽酸溶液(2moL)調pH=7,氯仿萃2931、2803、1586、1564、1495、14441468、1390取3次,合并氯仿層,水洗,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)1254、1223、1072、1124、789、764cm2。HNMR濾,減壓濃縮濾液,無(wú)水乙醇重結晶得白色結晶(CDC3)8:234(m,1H)2.39(s,3H)、253(m,(3)22.40g,收率825%,mp161~163℃(文獻1H)、2,88(m,1H)2.98(m,1H)、3.42(d,J=[6]:收率778%,mp1610~162.0t)。132Hz,1H)、350(m,1H)3.71(m,1H)、4.3231-(3羥甲基吡啶2基)-2苯基4甲基哌嚎(dd,J1=9.8Hz,J2=23H,1H)、4.52(d,J=(4)的制備132H,1H)6,73(d,J1=72H,J2=5.0Hz,將17.20g(58mmo)化合物3溶于300mL1H)、7.12(m,4H)732(dd,J1=7.2H,J2無(wú)水四氫呋嘯中,攪拌下通入氮氣,室溫下滴加1.7Hz,1H)、8.16(dd,J1=5.0Hz,J2=1.7H,506mL四氫鋁鋰的無(wú)水四氫呋哺溶液(每1H)。1cNMR(cDCl3)♂:38.4、489、55.5、100mL無(wú)水四氫呋喃含四氫鋁鋰34g),1h內64.2、45.7、64.7、117.0、127.0、127.4、127.9、滴完,加熱回流4h。TLC監測反應完全。冰浴1297、134.5、1462、1315、1369、138.0、1593。冷卻,攪拌下緩慢加入約25mL水,室溫下攪拌 EI-MS m/z:195[M]'。30min,使四氫鋁鋰反應完全,過(guò)濾,棄去濾渣,濾液加無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓濃縮濾液至參考文獻干以乙醚重結晶,得白色結晶(4)1520g,收率[1]蘇暉米氮平用于抑郁癥的回顧[國外醫藥:合成為92.7%,mp124-126℃(文獻[6]:mp124藥、生化藥、制劑分冊,2000,21(5):290-293126℃)。HNMR(CDCl3)8:2,40(s,3H)、3.02[2] THASE M E, NIERENBERG AA, KELLER M B,et(dd,J1=63Hz,J2=22H,2H)、3.22(dd,J1=al Efficacy of mirtazapine for prevention of depressive64H,J2=24Hz,2H)、4.61(d,J=13.6Hrelapse: a placebo-controlled double-blind trial of recently remitted high-risk patients[J]. J Clin Psychia1H、4.74(d,J1=9.9Hz,J2=2.4Hz,1H)try,2001,62(10):782-788484(d,J=136H,1H)、521(brs,1H)、6.86[3]陳升,肖國民陳繪如等抗抑郁藥米氮平的新合(dd,J1=73H,J2=4.9H,1H)、706(t,1H)成方法[J]中國新藥雜志,2007,16(2):137-139715(t,2H)、7.28(d,2H)、734(d,J1=7.1H,[4]張濤吳范宏抗抑郁藥米氮平的合成J華東理工J2=1.6H,1H)、8.18(d,J1=4.9H,J2=大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)版,2006,32(3):318-3201.5Hz,1H)。[5] ANONYM. Mirtazapine [J]. Drugs Future, 1990, 1524米氮平(1)的制備p(12):1207-1211.將14.60g(51mmol)化合物4加入三頸瓶6] Van der BURG W j. Tetracyclic compounds:Us,4062848[P]1977-12-13中,加15mL乙醇使其溶解,室溫攪拌下緩慢滴[7]張慶文許艷艷,時(shí)惠瞬米氮平的合成[J]中國醫入30mL濃硫酸,滴畢繼續攪拌反應2h停止藥工業(yè)雜志,2006,37(10):653-654攪拌,向反應液中加入300g碎冰,攪拌至冰溶[8]孫平華陳衛民郭嘉亮等,米氮平的合成[中國化以濃氨水調pH=9氯仿萃取3次,合并有機新藥雜志,2007,16(2):140-142中國煤化工CNMHG