Gabriel合成胺反應的工藝改進(jìn)

第21卷第4期化學(xué)研究中國科技核心期刊2010年7月CHEMICAL RESEARCHhxy@henu.edu.cnGabriel合成胺反應的工藝改進(jìn)王建紅,李騫,何麗華,甘瑩,王超杰,趙瑾河南大學(xué)河南省天然藥物與免疫工程重點(diǎn)實(shí)驗室,河南開(kāi)封475004)摘要:采用經(jīng)典的 Gabriel反應合成了直鏈型多胺骨架,并用H/CNMR,MS等方法確證了中間體以及目標化合物的結構.研究表明,在實(shí)驗條件下, Gabriel反應經(jīng)歷了新的反應歷程;經(jīng)過(guò)工藝改進(jìn),建立了一條效率較高的工藝路線(xiàn)關(guān)鍵詞: Gabriel反應;多胺;合成;工藝改進(jìn)中圖分類(lèi)號:O621.3文獻標識碼:A文章編號:1008-1011(2010)04-0048-04Modification of Process for Synthesizing polyaminevia gabriel reactionWANG Jian-hong, LI Qian, HE Li-hua, GAn Ying, WANG Chao-jie, ZHAo JiKey Laboratory of Natural Medicines and Immunoengineering, Henan University, Kai feng 475004, Henan, ChinAbstract: Classical Gabriel reaction was adopted to synthesize linear polyamine skeleton. Thestructure of intermidates and target compound were confirmed by means of nuclear magneticresonance spectroscopy(H/C NMR)and mass spectrometry (MS). Results indicate thatunder the present test conditions, a new reaction pathway is involved in the Gabriel reactionBy modifying the synthetic process, an efficient route to synthesizing polyamine was estab-lishedKeywords: Gabriel reaction; polyamine; synthesis; process modification多胺( polyamine)與細胞的分化和生長(cháng)密切相關(guān),多胺片段常見(jiàn)于具有顯著(zhù)生理活性的化合物結構中1-2).直鏈型多胺骨架的合成有多種方法,文獻報道構建直鏈型多胺骨架的方法主要有烷基化反應、亞胺還原和邁克爾加成等3.由于氨/胺基化學(xué)反應活性高,構建鏈狀骨架的關(guān)鍵問(wèn)題涉及對伯胺、仲胺的保護及脫保護策略,這無(wú)疑將增加合成的難度,也使得其合成方案多樣化Gabriel反應是一種經(jīng)典的合成胺鏈的方法,也是合成鏈狀多胺骨架最常用的方案,具有反應條件簡(jiǎn)單、效率高等優(yōu)點(diǎn)適合用于不同鏈長(cháng)的多胺骨架合成. Jays合成天然多胺化合物蜘蛛毒素時(shí)采用的路線(xiàn)運用Troc和Boc作為伯胺及仲胺保護基,重復使用 Gabriel反應得到了線(xiàn)型多胺骨架.Sab采用Bz和Mts作為胺基保護基構建多胺骨架.該路線(xiàn)用芐基保護的二胺為起始原料經(jīng) Gabriel合成胺反應以較高的產(chǎn)率得到鏈狀骨架.其中的中間體繼續與烷基取代二胺原料反應還可以制備出不對稱(chēng)取代多胺類(lèi)似物,是一條簡(jiǎn)單而又高效的合成方法. Gardner51合成多胺骨架的方法則結合了烷基化和邁克爾加成方案這條路線(xiàn)也可以制備不同鏈長(cháng)的多胺骨架.此外,文獻報道的路線(xiàn)還有 Mitsunobu反應和固相合成等方法,對于合成收稿日期:2010-04-06.作者簡(jiǎn)介:國家自然科學(xué)基金資助項目(20872027,90913001);河南省科技中國煤化工);河南大學(xué)省部共建資助項目(SBGJ905I8)CNMHG作者簡(jiǎn)介:王建紅(1971-),男,講師,從事有機化學(xué)及藥物化學(xué)研究,E-mail:hay@henu.edu.cn‘通訊聯(lián)系人王建紅等: Gabriel合成胺反應的工藝改進(jìn)各種特殊結構的多胺鏈具有各自的適用性1實(shí)驗部分為了合成不同結構的多胺骨架,作者在文獻方法的基礎上),采用經(jīng)典的 Gabriel反應制備多胺,選取Boc作為氨基保護基團設計以下路線(xiàn)合成目標化合物(圖1)NH?+BBoc 2Reagents and conditions: (a)K, COa, CH, CN,r t. (b)Boc?O, CHCl,/CH3 OH, r t :(c)Hz NNH2H20.CaHsOH, reflux, 3 h:(d) N-bromoalkylphthalimide, K2 CO3, CH, CN,(e)H2 NNHzH2O, C,HsOH, reflux圖1目標化合物的合成路線(xiàn)Fig. 1 The synthetic route of target compound1.1主要儀器WFH-204B型手提式紫外燈(上海精科實(shí)業(yè)有限公司);EM-360L型核磁共振儀; Esquire3000型LCS質(zhì)譜儀1.2合成N丙基-胺丁基鄰苯二甲酰亞胺(1)的合成室溫下,于20mL乙腈中先后加入溴丁基鄰苯二甲酰亞胺1.6g(5.6mmol)、正丙胺0.7mL(8.4mmol)和3.0g氟化鉀,攪拌30min.控溫于40℃反應4h,結束反應,過(guò)濾除去固體.減壓蒸除溶劑,剩余物溶于30mL三氯甲烷中,水洗,無(wú)水Na2SO干燥,得到粗產(chǎn)物,硅膠柱分離(R;=0.2cHCl3CH3OH=20:1)得0.5g化合物1: yield:36%;HNMR(CDCl3,400MHz)bH:0.79(t,J=7.4Hz,3H),1.37~1.50(m,4H),1.57~1.65(m,2H),2,47(t,J=7,4Hz,2H),2.56(t,J=7.3Hz,2H),3.59(t,J=7.1Hz,2H),7.58~7.61(m,2H),7.69~7.73(m,2H);ESI-MS m/z:261.2[M+1]+1.2.2N-叔丁氧羰基-N-丙基-胺丁基鄰苯二甲酰亞胺(2)的合成室溫下,3.0g(12.2mmol)化合物1溶于20 mL TEA/CH3OH(10%)混合溶劑中,攪拌下,滴加N叔丁氧羰基甲酸酐(5.3g,24.4mmol)的甲醇溶液(10mL).滴畢,反應過(guò)夜.減壓蒸除溶劑,剩余物溶于30mL三氯甲烷中,水洗,無(wú)水Na2SO4干燥.硅膠柱分離(R1=0.35,CHCl2/CH3OH=60:1)得3.7g無(wú)色油狀液體2: yield:85%;HNMR(CDCl3,400MHz)bn:0.85(t,J=7.4Hz,3H),1.42(s,9H)1.45~1.59(m,4H),1.62~1.69(m,2H),3.10(t,J=7.1Hz,2H),3.19(t,J=6.7Hz,2H),3.70(t,J=6.9Hz,2H),7.70~7.72(m,2H),7.83~7.85(m,2H);1CNMR(CDCl,400MHz)be:11.24,21.67,23.29,25.99,28.34,28.45,37.68,46.47,48.79,79.08,123.19,132.13,133.90155.52,168.39; ESI-MS m/z:361.2[M+1]+1.2.3N-叔丁氧羰基N-丙基-1,4-丁二胺(3)的合成2.0g(5.6mmol)化合物2溶于30mL甲醇,攪拌下加入0.5mL85%水合肼.回流反應6h.結束反應,減壓蒸除溶劑,剩余物加入20mL水,三氯甲烷萃取(20mL×3),合并有機層,干燥,蒸除溶劑得1.3g淡黃色油狀液體3: yield:100%;HNMR(CDCl3,400MHz)bH:0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.45(s9H),1.49~1.53(m,4H),1.65~1.70(m,2H),2.71(中國煤化工;(brs,4H);lCNMR(CDCl3,400MHz)bc:11.28,21.45,21.93,25.65CNMHG1,46.89,48.802010年79.01,155.68; ESI-MS n/z:230.2[M+1]1.2.4N-叔丁氧羰基N-丙基-N-(3-鄰苯二甲酰亞胺丙基)-1,4丁二胺(4)的合成室溫下,于20mL乙腈中先后加入溴丁基鄰苯二甲酰亞胺1.5g(5.2mmol)、1.0g(4.3mmol)化合物3和2.0g氟化鉀,加畢,攪拌30分鐘.控溫于50℃反應過(guò)夜,結束反應,過(guò)濾除去固體減壓蒸除溶劑,剩余物溶于30mL三氯甲烷中,水洗,無(wú)水Na2SO4干燥,得到粗產(chǎn)物.硅膠柱分離(R1=0.2,CHCl3CH3OH=30:1)得1.3g化合物4: yield:70%;'HNMR(CDCl2,400MHz)bs:0.85(t,J=7.4Hz,3H)1.42(s,9H),1.44~1.53(m,6H),1.84~1.91(m,2H),2,60~2.66(m,4H),3.74(brs,4H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),7.68~7.72(m,2H),7.81~7.85(m,2H);1CNMR(CDCl3,100MHz)8c:11.28,21.86,26.50,28.25,28.48,35.53,46.37,46.58,48.99,77.33,123.33,132.04(2C),134.05,155.50,168.53; ESI-MS m/z:418.6[M+1]1.2.5N-叔丁氧羰基N-丙基N2-(3-胺丙基)-1,4-丁二胺(5)的合成1.0g(2.4mmol)化合物4溶于20mL甲醇攪拌下加入0.2mL85%水合肼.回流反應6h.結束反應,減壓蒸除溶劑,剩余物加入20mL水,三氯甲烷萃取(20mL×3),合并有機層,干燥,蒸除溶劑得0.7g淡黃色油狀液體5: yield:95%;'HNMR(CDCl,400MHz)bH:0.85(t,J=7.1Hz,3H),1.44(s,9H),1.50~1.52(m,6H),2.11~2.12(m,2H),2.62~2.67(m,4H),2.77(brs,2H),3.12~3.1(m,4H); 3C NMR(CDCl3,100MHz)δc:11.29,21.89,25.97,27.01,28.49,32.90,40.70,46.85,48.05,48.75,49.68,79.03,155.70; ESI-MS m/z:288.4[M+1]2結果與討論文獻報道了各種多胺骨架合成,其中烷基化的合成策略具有反應條件簡(jiǎn)單、可操作性強等優(yōu)點(diǎn).作者結合實(shí)驗室所具備的實(shí)驗條件,主要采用了烷基化的反應方法,設計出制備目標化合物的反應路線(xiàn).但是,實(shí)驗中發(fā)現合成路線(xiàn)的總產(chǎn)率較低(<20%化合物5).主要原因在于化合物1的合成副反應多和收率較低并且由于1的結構中含有仲胺基團,極性大,分離比較困難.仔細分析路線(xiàn)可以看出,由于氨基為活潑的反應基團,反應中生成的仲胺還可能繼續參與反應,因而運用伯胺直接進(jìn)行的反應經(jīng)濟性必然會(huì )降低化合物1的合成過(guò)程中,采用文獻的合成方法.發(fā)現產(chǎn)物成分非常復雜,分離也困難.經(jīng)多次重復實(shí)驗收率在20%左右.在用薄層層析(TLC)監測化合物2的反應產(chǎn)物時(shí),發(fā)現除目標化合物點(diǎn)外還存在另外個(gè)比較明顯的產(chǎn)物點(diǎn)。我們將該點(diǎn)分離出來(lái)并做了結構鑒定,確認該產(chǎn)物為酰亞胺結構開(kāi)環(huán)后生成的鄰苯二甲酰胺衍生物(2a).將得到的鄰苯二甲酰胺衍生物肼解后仍然得到圖1中的目標化合物,初步可以推斷出其如圖2的反應途徑.將合成化合物3的反應合并為“一鍋法”進(jìn)行,結果發(fā)現3的收率提高到50%中國煤化工圖2化合物3的合CNMHGFig. 2 Different procedures化合物2a的結構數據:HNMR(CDCl1,400MHz)bH:0.87(t,J=7.3Hz,3H),0.99(t,J=王建紅等: Gabriel合成胺反應的工藝改進(jìn)7.3Hz,3H),1.43(s,9H),1,49~1.62(m,8H),3.08~3.19(m,4H),3.66~3.43(m,4H),7.457.47(m,2H),7.60~7.62(m,2H);1CNMR(CDCl3,100MHz)bc:11.30,11.46,21.43,21.94,2.68,25.73,26.17,26.43,28.46,39.84,41.90,46.33,48.92,79.16,128.40,130.62,134.56,134.60,155.81,169.12,169.28; ESI-MS n/x:442.5[M+Na]+化合物2的HNMR中,7.83~7.85,7.70~7.72處的兩組多重峰為苯環(huán)上氫的化學(xué)位移;與酰亞胺直接相連的CH2-由于酰亞胺的吸電子作用,其化學(xué)位移出現在低場(chǎng)3.70;與BocN相連的兩組CH2,化學(xué)位移在3.21,3.10分別出現兩組三重峰;而B(niǎo)oc基團上的氫則在1.42顯示一組強的單峰;端甲基的化學(xué)位移在0.85,為一組三重峰;其余的亞甲基則在1.45~1.69之間出現多組多重峰.化合物的CNMR出現的信號峰也與結構對應.由此可以確定2的結構.化合物2a的'HNMR中苯環(huán)上氫的信號在7.66~7.60,7.51~7.45處顯示兩組多重峰;與BocN,酰胺相連的CH2-在3.43~3.37出現多組多重峰;Boc基團上的氫出現在1.43,為一個(gè)單峰;兩個(gè)端甲基信號分別在0.98,0.87出現兩組三重峰.化合物的 ESI-MS顯示較強的分子離子峰信號,2a的結構也可以由此確認3結論Gabriel反應是一條經(jīng)典的合成氨/胺方法.作者在利用 Gabriel路線(xiàn)合成多胺骨架結構的實(shí)驗中,出現了原有路線(xiàn)以外的反應途徑,以至于反應產(chǎn)率降低,通過(guò)確證反應副產(chǎn)物的結構,發(fā)現了該類(lèi)型反應所經(jīng)歷的另一條反應途徑,經(jīng)采用“一鍋法”反應策略,使反應的產(chǎn)率明顯提高(從20%提高到50%),獲得了一條效率較高的反應路線(xiàn)參考文獻[1] Casero R A, Woster PM. 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