氧雄龍的合成

Chinese Journal of New Drugs 2004 ,Vol.13 No.8中國新藥雜志2004年第13卷第8期解決廢物的排放問(wèn)題。L- tyrosine derivatives and their use as antidiabeticsetd[P] wO:在第3步反應中所用的NaOH溶液濃度不宜03/011834 A1 2003 -02 - 13.過(guò)高而且應該通入氮氣15min后再加熱,以免卡巴[4] LuXP ,Li ZB Li BY .et al . Substituted arylalcanoic acid deriva-tives as pan PPAR agonists with potent antihyperglycemic and an-唑被氧化。tihyeripidenie activity[ P ] USP :US60/429221，2002 - 12-. [作者簡(jiǎn)介]蘭玉坤( 1976- )女碩士研究生主要從事藥26物合成和分析工作。聯(lián)系電話(huà)( 0755 )26719640 ,E-mail :lan :[5] Wang YX ,Lee CH ,Tiep s ,et al. Peroxisome Proliferator-Acti-yukun@ 163. com。vated Receptor δ Activates Fat Metabolism to Prevent Obesity[J]Cell 2003 ,113( 1):159- 170.[參考文獻][6] Henke BR , Blanchard SG , Brackeen MF ,et al. N( 2-ben-zoylphenyl )L-tyrosine PPARY agonists. 1. Discovery of a novel[1]陳睿杰.糖尿病治療藥物的研究現狀[J ]廣東藥學(xué)院學(xué)報,series of potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic agents2001 ,172):131- 133.[J]J Med Chem ,1998 A41( 25 ): 5020 - 5036.[2]廖晨鐘鄧沱山松等.以PPAR為靶標的抗2型糖尿病藥物研發(fā)策略J]中國新藥雜志2003 ,12 12 ):980- 983.(收稿日期2004-04 -28 )[3] Lone J Stanley BP Patrick MJ et al . Novel vinyl N( 2-benxoyl)-氧雄龍的合成李宗桃廖清江(中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室南京210009 )[摘要]目的合成氧雄龍。方法:以表雄酮為起始原料經(jīng)氧化、還原、狄克曼縮合水解、縮酮化、奧氏氧化、格氏加成、水解、拜爾_維列格氧化8步反應合成目標物氧雄龍。結果與結論:目標物經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜及元素分析確證其化學(xué)結構總收率達21%。[關(guān)鍵詞]氧雄龍;甾體藥物藥物合成[中圖分類(lèi)號] R914.5 ;R977.12 [ 文獻標識碼]A [ 文章編號] 1003 - 3734( 2004 )8 - 0720-03Synthesis of oxandroloneLI Zong- tao LIAO Qing jiang( Department of Medicinal Chemistry ,China Pharmaceutical University ,Nanjing 210009 ,China )[ Abstract ] Objective :To synthesize oxandrolone. Methods Oxandrolone was synthesized by us-ing 3β- hydroxy-5a- andronstan as starting material via a 8 steps process ( oxidation ,reduction ,Dieck-mann condensation by heating with acetic anhydride ,hydrolysis with sodium hydroxide ,ketolization ,Oppenauer oxidation ,Grignard alkylation , hydrolysis and Baeyer-Villiger oxidation by perbenzoicacid). Results and Conclusion :The chemical structure of the resultant product was confirmed byIR ,HNMR MS and element analysis with a total yield of 21%.[ Key words ] oxandrolone steroid idrug synthesis氧雄龍( oxandrolone ,1 ),化學(xué)名為17β_羥 基_年開(kāi)始一直被美國藥典< 20~26版收載至今。17a-甲基-2-氧雜_ 5a-雄甾烷~3_酮,是一種脂質(zhì)與蛋我們選用國產(chǎn)甾體中間體表雄酮2)為原料參白代謝改善劑,能促進(jìn)體內蛋白的同化作用。近年考相中國煤化工原狄克曼縮合水解、縮來(lái)被用作骨質(zhì)疏松癥、艾滋病、兒童Tumer綜合征和酮化CN MH G解、拜爾_維列格氧化嚴重燒傷患者等的輔助用藥1。已先后在德國、美8步反應合成1總收率21% ,目標物的化學(xué)結構經(jīng)國、日本等國以Oxandrn ,Anavar ,Lipidex ,Antitrol ,紅外光譜(IR)核磁共振氫譜(IH-NMR)與質(zhì)譜Lonavar ,Provitar ,Vasorome等商品名上市并于1980 ( MS )測試及元素分析所確證合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。-728萬(wàn)左數據Chinese Journal of New Drugs 2004 ,Vol.13 No. 8中國新藥雜志2004年第13卷第8期" . HoOC-HOOC.A4uCHlton,↓9”9rx合1M8e:環(huán)已電/異內醇f:CHMgI:TOHeetoneib:CH.000OH圖1氧雄龍合成 路線(xiàn)Fig 1 The synthesis route of oxandrolone餾至近干,減壓蒸除余下的醋酸酐并降溫至80C實(shí)驗部分所得固狀物溶于乙醇(50mL)中,加熱至80C加液熔點(diǎn)測定用XRC-1型顯微熔點(diǎn)測定儀,溫度堿調pH9~ 10 ,減壓蒸出1/3的乙醇冷卻結晶過(guò)計未校正。IR 測定采用NICOLET Impact410型紅濾溶于氯仿(60mL)后,用5%碳酸氫鈉溶液洗滌外儀;HNMR測定用AV- 300型核磁共振儀;MS( 15mLX2) ,用蒸餾水洗至中性減壓除去氯仿得5測定用LC-MS-Trap-SL-01100型質(zhì)譜儀;元素分(6.53g ,收率89% ),mp 194~ 196C ,石油醚-乙酸析用Elementa Vario EL II型元素分析儀。乙酯重結晶得白色晶體mp 195 ~ 196C[文獻4 lmp .12 3-斷5a-雄甾烷-17-酮~2 3.雙羧酸3的合成2]195~ 197C ]取x( 20g ,68. 8mmol )加熱溶于100mL冰醋酸4 17β-羥基-2 2-亞乙二氧基_A_失碳.5a-雄甾烷( 6 )中濾去不溶物攪拌下滴加由三氧化鉻( 23g 0.318的合成mol )水( 160mL )及濃硫酸34mL )混合而成的氧化取5(5. 5g 0. 019 9mol )甲苯( 300mL)乙二醇劑控溫(62+3)C。滴完升溫至65 ~ 70C反應2h(27.5mL0.75mol)及對甲苯磺酸0.5g)攪拌加熱后再升溫至90C反應0. 5h。減壓濃縮至原體積的至110C回流6h以上并分出生成的水,至TLC檢1/2加水至原體積再減壓濃縮至原體積的1/2趁查原料點(diǎn)消失后冷卻至100C,加入吡啶(0.8mL)熱( 50~ 60C )過(guò)濾,水洗至pH4.5~5.5。所得粗攪拌5min分出甲苯,用 5%碳酸氫鈉溶液洗滌( 10品在水( 160mL )中加熱( 70~ 80C ) ,加液堿調pHmLX2)再用蒸餾水洗至中性,減壓除去甲苯得固7~8濾去不溶物用3motL1鹽酸中和至pH2~體6(6.2g ,收率98% ),mp 138~ 139. 5C[文獻4]:3靜置,冷卻結晶，過(guò)濾,干燥得3( 19.6g ,收率mp 140~ 141C ]丙酮重結晶得分析樣品,mp85% ) mp 214~ 216C[文獻2] mp 213~216C ]140~ 141C。ESIMS( m/z):321[ M + H]。元素217β-羥基-2 ,3-_斷_5oa-雄甾烷-2 ,3-雙羧酸( 4 )的合分析( C20 H32O3 )實(shí)測值%(計算值% ):C 74. 92成3]( 74.96)H 10.23( 10.06)取3( 10g,29. 8mmol)氫氧化鈉(2.4g,52 2-亞乙二氧基A-失碳_5v雄甾烷17-酮7的合成59mmol溶于160mL甲醇中攪拌下分3次加入硼取6(5g,15.6mmol)甲苯(77mL入環(huán)己酮氫化鈉5g0.13mol)室溫反應2h后升溫回流3h,( 68mL 0. 68mol )攪拌加熱至110C 回流并由分水減壓濃縮至原體積的1/2,加水至原體積再減壓濃器分出生成的水至餾出液清亮。冷卻至50C加入縮至原體積的1/2冷卻,用4motL-1硫酸酸化至異丙醇鋁( 3.2g )加熱至130C回流7h以上至TLCpH2~3濾出沉淀水洗抽干烘干得4(9.55g收檢查原料點(diǎn)消失。冷卻至30C ,加入水( 55mL)攪率95% ) mp 272 ~ 273C[文獻4] :mp 273C]甲拌并用10%硫酸調pH2.5~3.5分出甲苯相,用蒸醇重結晶得白色晶體amp 274 ~ 275C。ESIMS m/餾水洗至中性減壓除去甲苯、環(huán)己酮得油狀物,用z)337[M-H]。元素分析(CigH2sOs)實(shí)測值%| 10rYH中國煤化工-半冷卻至20C得白(計算值% )C67.4967. 43)H9.01(8.93)色晶CNMH G% ),mp 156.5~ 158C317β_羥 基_A.失碳_5a~雄甾烷~2-酮( 5 )的合成[2][文獻4]:mp 157~ 158C ]丙酮再重結晶得分析取長(cháng)9g ,26. 6mmol )醋酸酐( 45mL )及無(wú)水醋樣品,mp 158~ 159C。ESIMS( m/z):319[ M +酸鈉( 1.8g )混合加熱至150C回流4h常壓慢慢蒸H]+。元素分析( C2oH3oO3實(shí)測值%(計算值% )C一721-Chinese Journal of New Drugs 2004 ,Nol. 13 No. 8中國新藥雜志2004年第13卷第8期75.53( 75. 43)H9.41(9.50)[M+ K]。元素分析( C2oHoO3 )實(shí)測值%(計算6 17β-羥基-2 ,2-亞乙二氧基-_17a-甲基-A-失碳-5a-值% )C74. 38 74.47)H9.96(9.87 )雄甾烷[ 8 )的合成4]寸論取鎂( 2g ,0. 85mol ),乙醚( 45mL)及碘甲烷(12.1g0.085mol)制得格氏試劑向其中滴加含7Ferraboschi 等1]于2003年提出的氧雄龍合成( 1.9g 6mmol )的乙醚溶液150mL ,加熱回流18h,路線(xiàn)采用2為起始原料經(jīng)格氏加成、氧化、溴代、消冷卻至20C ,攪拌下滴加用氯化銨( 4.8g )與水除、氧化、酯化、還原酯化、脂肪酶區域選擇性水解、( 34mL配成的溶液,分出有機相,水相進(jìn)-步用乙氧化、水解、酯化12步反應合成目標物總收率為酸乙酯40mLX2 )氯仿( 40mLX2 )萃取合并有機25.7%。Rull 等4]采用17β-環(huán)己基甲酰氧基_5a-雄相用飽和氯化鈉水洗至中性( 40mLX3 ) ,無(wú)水硫酸甾3-酮為原料由2需經(jīng)5步反應合成而得)經(jīng)氧鈉干燥。減壓除去溶劑所得的粗品1. 9g通過(guò)三氧化、水解、環(huán)合酯化、縮酮化、水解、氧化、格氏加成、水化鋁( 60g )柱層析(乙醚石油醚=1:1)得&( 1.4g,解氧化九步反應合成氧雄龍總收率24.3%[45]收率71.2% )mp 139~ 140C ,用乙醚_甲醇混合溶1962年P(guān)appo 等6]采用17β羥基-17a-甲基5a~雄劑重結晶得白色晶體,mp 140~141. 5C[文獻4]:甾-1-烯_3_酮為原料(由2需經(jīng)4步合成而得)經(jīng)氧mp 140~ 142C ]化、還原、酯化3步反應合成氧雄龍,但需用昂貴且7 17β_羥基.17a-甲基_A-失碳-5a_雄甾烷-2-酮( 9 )極毒的OsO4作催化劑67]。的合成[ 4]本實(shí)驗合成路線(xiàn)的特點(diǎn)是將5縮酮化保護其3-取81.2g3.6mmol)丙酮110mL)對甲苯磺羰基后再改造所得6的D環(huán)結構并改用奧氏氧酸0.4g2.4mmol)加熱回流1h,滴加飽和碳酸氫化合成7以避免三氧化鉻對環(huán)境的有害影響,而且鈉水溶液調pH6~7。減壓除溶劑至干,用乙醚萃產(chǎn)物重結晶就得純品,最后采用Baeyer-Villiger反取240mLX2),用飽和氯化鈉水溶液洗滌(120應使9A環(huán)的環(huán)酮被氧化重排成內酯形成所需的mLX3 ),無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑得92-氧雜5a雄甾烷3-酮結構。(0. 88g收率85% ) mp 165C[文獻4] imp 164C ]，[ 作者簡(jiǎn)介]李宗桃1962- )男博士研究生主要從事藥用石油醚二氯甲烷混合溶劑重結晶得白色晶體,物合成與新藥研究。聯(lián)系電話(huà)( 025 )83370119。mp169~170C[文獻4]mp168~170C]參考文獻]8氧雄龍( 1 )的合成5取9(0. 8g ,2. 8mmol ),過(guò)氧苯甲酸( 6.7g,[1] Ferraboschi P Colombo D ,Prestileo P. A convenient synthesis of48mmol )的氯仿( 120mL )溶液,攪拌加熱至( 30土oxandrolone through a regioselective Candida Antarctica lipase- cat-alyzed transformation[ J ] Tetrahedron : Asymmetry ,2003 ,142 )C反應7d至TLC檢查原料點(diǎn)消失為止。滴加飽( 18):2781 - 2785.和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅過(guò)量的過(guò)氧苯甲酸(用淀[2]. 上海第十九制藥廠(chǎng)四川醫學(xué)院上海醫藥工業(yè)研究院.雙炔失碳粉KI試紙檢驗),分出有機相飽和碳酸氫鈉水洗酯抗孕-53的化學(xué)合成J 1化學(xué)學(xué)報,1976 24(4);301 - 307.( 60mLX3)飽和氯化鈉水洗至中性( 60mLX3),無(wú)[3]周群李正化郭遂. A.失碳-5a雄甾烷化合物的合成及抗生育活性J]藥學(xué)學(xué)報,1995 30( 10 ):745 - 751.水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑通過(guò)硅膠( 30g )柱層板(乙酸乙酯:石油醚= 1:1 )減壓除去溶劑加乙醚[4] Rull T Ourison G. No 268-Analogues d' hormons steroids( II ):Derives du A- nor -androstaneet du A-nor-pregnand[ J ] Bull Soc析出1(0.58g收率69%)mp236~238C[文獻5]:Chim ,1958 ,1573- 1581.mp 236 ~ 239C ]:IR( KBr ),cm-1 :3 516 ,2975 ，[5] Hara s. BeyevVlier reaction of 2-oxo-Anorstroid J1 Chem29342918,2896,1719,1466,1450,1255,Pharm Bull ,1964 ,12( 12 ):1531 - 1532.1231 ,1224,1 203,1 160,1 046,1 035,1026， [6] Pappp R. 170xygenaled oXx srids and itemedinres thereto[P ]. USP :3128283 ,1964 - 04 - 07 ;Optionally 17a- alkylaed-515。lH-NMR( DMSO-d6 )8:4.119( 1H ,d J1a ,1b=中國煤化工10.56 ,1b)4.04( 1Hs 0H-17β)3.93X 1H d ,1a),2.395( 1H ,dd ,J。Ab= 18. 60 ,J4bs= 5.98 ,4b)，[7].MHCNMHGnew class of biogically active2.142 1H dd J4as=12. 90 Aa),1. 068( 3H s ,CH3-compound[J ] Tetrahedron Lett ,1962 3(9 ):365 - 371.17a)0. 8923H s CH3-19)0.745( 3H s CH3-18)(收稿日期2004-03 -05 )ESIMS m/z)30T M + H]+ ,329( M + Na) ,345- 72