酮洛芬的合成

■520.中國醫藥工業(yè)雜志Gi neseJaurel df Pharraceuticals 2004 35(9_酮洛芬的合成胡釗俠(浙江萬(wàn)馬醫藥化工有限公司研究所，浙江杭州311214)摘要:對硝基苯乙酮經(jīng)縮酮保護、縮合、脫保護、還原、重氮脫氨制得3-乙?；郊淄?， 再經(jīng)Darzens反應制得酮洛芬，總收率44. 6%。關(guān)鍵詞:酮洛芬;非甾體抗炎藥;合成中圖分類(lèi)號R971+. 1文獻標識碼A文章編號: 1001- 8255( 2004) 09 0520- 02酮洛芬( ketoprofen, 1)， 化學(xué)名為3-苯甲酰求;且需用劇毒的氰化物，操作不便。1也可由間氯基-Q-甲基苯乙酸，臨床用于治療慢性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)苯乙酮經(jīng)縮酮保護、Grignard 反應、脫保護、次氯節炎、變形性關(guān)節炎、外傷和手術(shù)后疼痛。酸氧化和Darzens反應制得，總收率33.8%123,但1的合成報道較多[1~41]?？捎砷g甲基苯甲酸經(jīng)原料價(jià)昂。氯代、Friedel-Crafts 反應、氰化、甲基化和水解本文參考文獻241,用價(jià)廉易得的對硝基苯乙酮反應得到，總收率58%11。此法易產(chǎn)生英國藥典.經(jīng)縮酮保護、縮合、脫保護、還原、重氮脫氨制( BP) 2002版中的有關(guān)物質(zhì)D;甲基化時(shí)易產(chǎn)生二甲得3-乙?；郊淄? 6)，再經(jīng)Darzens反應制得1,基化產(chǎn)物，需精制多次才能達到BP2002版質(zhì)量要總收率44.6%，產(chǎn)品質(zhì)量符合BP2002版要求。9VCHPhCH2CN二o十HCFe/HCINO21. CICH2C0OPr-/CH22. NaOH3. HCCOOH。 K2Cr2O/ H2SO,oCH，6圖11的合成路線(xiàn)( 74ml, 0.6mol)， 滴畢，于57~60°C反應7h,室實(shí)驗部分溫靜置過(guò)夜。攪拌下加水( 350ml)后繼續攪拌5-( 2-甲基-1,3-二嗯烷-2-基) -7-苯基苯并[c]異30min，過(guò)濾，濾餅用水洗至中性，80°C干燥后得嗯唑( 4)到淺黃色固體4( 149.7g，87.9%)， mp136~138°C2( 100g，0.6mol) 、苯( 500ml)、乙二醇.(文獻[2: 137~138C) 。( 120ml, 2.2mol)、 對甲苯磺酸( 1 .5g，7.9mmol)2-氨基-5-乙?；郊淄? 5)回流帶水15h，加入苯( 100ml)，靜置30min，下4( 50g，0.2mol)、 95%乙醇( 400m1)和36%鹽層(醇層)趁熱用苯( 20ml)提取，合并苯層，減壓酸( 8ml, 0. lmol)升溫至60~70C，保溫攪拌30min回收苯后降至35C,加入含氫氧化鈉( 124g)的95%后降至40°C以下，加60~80目鐵粉( 47g, 0.9mol) ,乙醇( 500ml)，攪拌，30min 內于45°C滴加苯乙腈緩慢升溫回流反應2h，降至70°C，用固體氫氧化收稿日期: 2003- 10-22作者簡(jiǎn)介:胡釗俠( 1967)，男，工程師，從事藥物合成研究。鈉(約3.7g)調至H ;中國煤化工趁執過(guò)濾，濾液減壓回收乙醇濾餅用少量乙Tel: 0571- 82172158; Fax: 0571- 82173999H.CNMHGE- nail: hzx84@1cn. com醇和水洗后丁8u七供十，付典也固體5( 39.1g,.中國醫藥工業(yè)雜志GineseJorel df Pharmeceutical S 2004 35(91●521.91.9%)，mp 154~156C(文獻[21: 152~ 154°C)。重鉻酸鉀和硫酸的水溶液( 1 :4)至溶液變綠為止。3-乙?；郊淄? 6)用石油醚萃取3次，合并醚層，水洗至pH 6.8,5( 26.0g，0. 1mol)溶于乙醇( 60ml)和濃硫酸10%氫氧化鈉溶液調至pH10，水層降至8°C，用( 14ml)， 15°C攪拌下慢慢加入亞硝酸鈉( 8.5g,6mol/L鹽酸緩慢調至pH2，過(guò)濾，濾餅經(jīng)水洗、0. lmol)的水溶液( 100ml) ，裝上冷凝器后緩慢升干燥得白色結晶性粉末1( 12.4g，65.1%)， mp 94~溫，有大量氨氣逸出，改水浴為油浴、回流裝置為96°C(文獻[4:收率60%，mp 94~96°C)。質(zhì)量分餾裝置，小心蒸除乙醇及乙醛，汽溫達80C時(shí)停符合BP2002版要求。止。降溫后用苯( 50m1)提取，用少量水和5%氫氧化鈉溶液洗后再用水洗至中性。無(wú)水氯化鈣干燥后參考文獻:常壓蒸除溶劑，減壓收集152~ 156"C/30Pa餾份,得1] 陳芬兒,劉繼東.酮基布洛芬合成方法[ P]. CN: 1257860,淺黃色液體6( 20.7g, 84.9%)( 文獻[3]: bp 151~2000-06- 28. (CA 2001, 134: 131250)154 °C/27Pa)。.2] Ye -Fong NR, Henryk SL. Benzophenone intermediates for7-lower alkanoy1 benzodiazepines[ P]. US: 3900501, 1975-酮洛芬( 1)08-19. (CA 1976, 84: 44187e)6( 16.8g，75mmol) 和氯乙酸異丙酯( 10.3g,3] Toshio S. Acetophenone derivative and its preparation[ P] .JP:75mmo)溶于異丙醇( 75ml)，攪拌下滴加含異丙醇.57 165339, 1982-10-12. (CA 1983, 98: 53411q)鈉( 6.6g，82.5mmol) 的異丙醇溶液( 60ml)，滴畢回4] 呂布,汪永忠,李穎.酮基布洛芬的合成工藝研究[J].流2h,加入30%氫氧化鈉溶液( 60m1)后再攪拌2h,中國藥物化學(xué)雜志200 10(2): 127-128.用鹽酸調至pH2，回流脫羧1h后降至40"C,滴加Synthesis of KetoprofenHU Zhao-Xia(Zhejiang Warma Pham & Chem Co. Ltd, Hangzhou 311214)ABSTRACT: Ketoprofen was synthesized from p-nitroacetophenone by ketal protection, condensation, deprotection,reduction, diazotization and deamination to give 3-acetobenzophenone which subjected to Darzens reaction in an overallyield of 44.6%.Key Wbr ds: ketoprofen; NSAIDs; synthesis2005年《中國藥學(xué)文摘》編輯部期刊征訂啟事《中國藥學(xué)文摘》、中國藥學(xué)文摘數據庫網(wǎng)絡(luò )版、光盤(pán)( 2005年)該系統創(chuàng )建于1981年，是我國藥學(xué)文獻大型檢索和查詢(xún)系統。主要收載國內外公開(kāi)發(fā)行的700余種醫藥學(xué)及相關(guān)學(xué)科期刊中的藥學(xué)文獻，以文摘、簡(jiǎn)介、題錄等形式進(jìn)行報道。該系統內容涵蓋藥學(xué)各個(gè)領(lǐng)域，共設十二個(gè)欄目:藥學(xué)理論與發(fā)展動(dòng)態(tài)、生藥學(xué)和中藥材、藥物化學(xué)、藥物生產(chǎn)技術(shù)、藥劑學(xué)和制劑技術(shù)、藥理學(xué)和毒理學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥物分析、臨床應用與藥物評價(jià)、藥品管理、制藥設備和工廠(chǎng)設計及包裝、藥品和新藥介紹等?？蓮奈墨I類(lèi)型、主題詞、關(guān)鍵詞等12個(gè)入口檢索、查詢(xún)，另有網(wǎng)絡(luò )、光盤(pán)、文本3種途徑可檢索?！吨袊帉W(xué)文摘》月刊，內容同中國藥學(xué)文摘數據庫，16 開(kāi)本，每期260頁(yè)左右，約65萬(wàn)字，全年476元?！吨袊幤窓z驗文摘》每年兩期，16 開(kāi)本，每期正文260頁(yè)左右，年報道最新信息量近4500條，90 萬(wàn)字,全年服務(wù)費160元。訂閱者可直接與國家食品藥品監督管理局信息中心《中國藥學(xué)文摘》編輯部聯(lián)系。開(kāi)戶(hù)名稱(chēng):國家食品藥品監督管理局信息中心;開(kāi)戶(hù)行:建設銀行北京展覽路支行，帳號。6510003042610002517發(fā)行部地址:北京市西城區北禮士路甲38號(郵編100810); 編輯部地中國煤化工路甲2號(郵編100088);電話(huà): 010-62214715， 62214665, 68313344 X 3803;傳真: 01(YHCN M H G4866;聯(lián)系人:郭媛媛，劉琪.