奧氮平合成工藝研究

第8期曹春泉:奧氮平合成工藝研究舊出◆◆科研與開(kāi)發(fā)奧氮平合成工藝研究曹春泉(菏澤學(xué)院制藥工程系,山東菏澤2740000摘要:2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜卓(即奧氮平)的合成過(guò)程中,4-氨基-2甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜·鹽酸鹽與N-甲基哌嗪縮合反應,所用溶劑為高沸點(diǎn)溶劑 DMso/Toluene,不易回收所得奧氮平不易提純,且污染環(huán)境,本論文首次以易于回收的乙醇為反應溶劑,邐過(guò)加水攪拌析晶等,得到純度較高的奧氮平成品,避免了使用高沸點(diǎn)溶劑,且溶劑易于回收,縮短了反應時(shí)間,大大提高了該產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。關(guān)鍵詞:奧氮平;合成;反應溶劑中圖分類(lèi)號:B14.5;TQ463.5文獻標識碼:A文章編號:1008-021X(2013)08-0001-02The Study on the Olanzapine SynthesisCAO Chun- quanHeze College of Pharmaceutical Engineering heze 274500, China)Abstract: 2 -methyl-10-(4piperazinyl )-4H- thiophene [2, 3-b][1, 5]benzodiazepine(called olanzapine). In the last step of synthesis process, the 4-amino-2- methyl10H-thiophene [2, 3-b][1, 5] benzodiazepine o hydrochloride and N-methyl - piperazincondensation process, the solvent is high boiling point solvents DMSO/Toluene, which is difficultrecover, not easy for purification, and pollution of the environment, the paper frist described using theeasily recyclable solvent ethanol as the reaction solvent, by adding water in the reaction mixture etc,obtain a high purity olanzapine product, avoiding the use of high boiling point solvent, and the solvent iseasy to recycle, to shorten the reaction time, greatly improving the commercial value of the procesKey words: olanzapine; synthesis; eaction solvent奧氮平,如圖1,即2-甲基-10-(4-甲基-1這幾種文獻中,最后一步縮合反應均用高沸點(diǎn)混合哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜溶劑即甲苯/二甲基亞砜,現實(shí)大生產(chǎn)操作中存在著(zhù)卓,是第二代抗精神病的藥物。作為再普樂(lè )由美溶劑沸點(diǎn)高不易回收,溶劑價(jià)格昂貴,毒性較大,反國禮來(lái)公司銷(xiāo)售。它用于治療如精神分裂癥,躁郁應時(shí)間長(cháng),反應溫度過(guò)高等諸多缺點(diǎn),國外亦有相關(guān)癥精神病性抑郁癥,抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征。此藥物作為文獻專(zhuān)利報道,文獻介紹了傳統的苯二氮卓類(lèi)合拮抗劑拮抗羥色胺受體5-HT2以及D/D2多巴胺成方法,文獻6采用四氯化鈦為催化劑雖然提高了受體并表現出抗膽堿的屬性。文獻詳解了該藥收率與簡(jiǎn)化了步驟但是但是四氯化鈦作為一種毒性的幾種合成路線(xiàn),文獻2-介紹了幾種合成奧氮平較大的化合物不亦作為工業(yè)化大生產(chǎn),文獻僅采的新方法,傳統奧氮平合成路線(xiàn)如圖2所示,但是在用二甲基亞砜作為單一溶劑參與最后一步縮合反收稿日期:2013-05-14中國煤化工作者簡(jiǎn)介:曹舂泉(1983-)女,山東菏澤人,碩士,助教,研究方向;新型藥物HCNMHG山東化工SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2013年第42卷應,但是需要做酸、堿處理并且也面臨著(zhù)不易回收,操作步驟繁瑣等缺點(diǎn),文獻。未采用溶劑僅采用加大N-甲基哌嗪用量,使其既做溶劑也做反應原料但是存在著(zhù)生成的奧氮平不易提純,且N-甲基哌N一CHb嗪也大大過(guò)量,進(jìn)一步增加了生產(chǎn)成本等缺點(diǎn),本文采用價(jià)格相對便宜,易于回收,污染較輕的乙醇為單反應溶劑,通過(guò)控制反應溫度與時(shí)間,反應完畢后以純水處理等步驟得到了高純度的奧氮平成品,見(jiàn)圖3,而乙醇易于回收,大大降低了生產(chǎn)成本。圖1奧氮平結構NO2CH CH CHO+H2NH HCIhSnChDMSO Toluenc圖2奧氪平傳統合成工藝路線(xiàn)-CH3NAhCCH:,OHH3CH3圖3奧氮平的合成原料與儀器濾得黃色固體約42g,收率為72%。熔點(diǎn):195乙醇分析純;N-甲基哌嗪分析純;4-氨基96℃與文獻一致,FSI-MS:313.4[M+1],1H2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二NMR,(CDCl3)8:2.25(s,3H,C-CH3),2.37(s,氮雜·鹽酸鹽,自制;純化水;WRS-1C型熔點(diǎn)測定3H,N-CH3),2.4(t,4H,(CH2)2N-CH3),3.49儀; Agilent G6460A型液質(zhì)聯(lián)用儀; Bruck400MHZ核(t,4H,C-N-(CH2)2),5.01(s,1l,NH),6.34(s磁共振儀。lH,S-C=CH-);6.60-7.06(m,4H,PhH)。2實(shí)驗部分3小結1000mL四口瓶中加入4-氨基-2-甲基本工藝改進(jìn)中,首次嘗試以?xún)r(jià)格較低廉且易于10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜·鹽酸鹽回收處理的乙醇代替甲苯/DMSO體系,得到了純度50.0g(0.2mol),N-甲基哌嗪125mL,乙醇150mL,較高的奧氮平成品,經(jīng)過(guò)ES-Ms,H-NMR及熔氮氣保護條件下緩慢加熱至回流約94℃左右,TC點(diǎn)檢測確證了結構,經(jīng)過(guò)工藝改進(jìn)后,收率達到了檢測反應保溫攪拌過(guò)夜,停止攪拌自然冷卻至72%,原料簡(jiǎn)單易動(dòng)聞尢十降低了奧氮50℃以下,加入水100mL,此時(shí)析出大量黃色固體,平生產(chǎn)成本,具抽濾,將該固體加入約50mL水中,常溫攪拌2h,抽CNMH、轉第4頁(yè))SHANDONG CHEMICAL INDUSTRY2013年第42卷Br何溶劑,40℃下直接反應24h,可高純度,高收率得Br.得到1-溴-3,5-二甲基金剛烷,后處理簡(jiǎn)單方「2便,可應用于工業(yè)化生產(chǎn),降低了鹽酸美金剛的工藝成本參考文獻[1] Abdel-Aal Raafat A, Assi Abdel-Azim A, Kostandy1.3合成方法Botros B. Memantine prevents aluminum-induced cogni-在反應器中加入溴8.0L,5.1kg的1,3-二甲tive deficit in rats[J]. Behavioural Brain Research, 2011基金剛烷中在40℃下于10h內慢慢地加入到反應225(1):31-38器中。將反應物料在40℃下保持24h。用氣相色譜21 Jouni lhalainen, Timo Sarajarv, oug Rasmusson, et監測反應,直至反應完成。反應完成后,60°C蒸餾Effects of memantine and donepezil on cortical and hipp-除去溴蒸餾完成后,加入3L正己烷,旋蒸除去正ocampal acetylcholine levels and object recognition memoin rats[J]. Neuropharmacology, 2011, 61(5/6): 891己烷,在加入2L正己烷,重復上述操作,得到75kg1-溴-3,5-二甲基金剛烷(化合物2),收率[3] Kovacic P, Roskos p d. New synthetic approach to me99%,CC純度:9.88%。1"NMR(CDC):2.2mantine hydrochloride starting from 1, 3-dimethyl-adam,IH),1.7-1.9(m,6H),1.1-1.2(m,6H),0.montane[ J]. J Am Chem Soc, 1969, 91: 6457-646085(s, 6H), MS: m/e(243M +1),JCRAtT Cu,s [4] Sasaki T, Eguchi S, Katada T, et al. An improved synthesisBr,計算值:C59.27,H7.88.。實(shí)驗值:C59.21,of memantine hydrochloride: anti-alzheimers drug[J].JH7.83。org Chem,1977,42:3741-37432結果與討論[5 Mills J, Krumkalns E. Adamantyl secondary amines: US,2.1反應溫度的選擇3391142[P].1968-07[6]Schein A, Homburg B, Peteri D, et al. Drugs or medicines反應溫度太高,消耗溴素的量增加,提高了生成for influencing the central nervous syster4122193成本;反應溫度太低,反應時(shí)間較長(cháng),會(huì )剩余少量原[P].1978-10-24料,經(jīng)實(shí)驗驗證,40℃為最佳反應溫度。[7] Gerzon K, KrumkalnsE V, Brindle R L, et al. A compari-2.2反應后處理son of the predictive therapeutic and undesired side由于該反應為Neat反應,后處理過(guò)程中,直接effects of the NMDA receptor antagonist, memantine, in旋蒸,會(huì )有一部分液溴殘留在反應器中,經(jīng)試驗篩mice[J].J Med Chem, 1963( 6): 760-763選,加入有機溶劑正己烷,可帶走殘留的溴素,且以2次為宜。本文文獻格式:王飛龍,段義杰,范興山.鹽酸美金3結論剛中間體I的合成[J].山東化工,2013,42(8):3以1,3-二甲基金剛烷和液溴為原料,不加任4.)一““““““+-++“““+“““““““(上接第2頁(yè))1993-07-20參考文獻[6 Jiban K Charkrabarti, Terrence Michael Hotten, David[1]孟歌李震宇,鄭美林奧氮平合成路線(xiàn)圖解[J]中Edward Tupper. Pharmaceutical compounds: EP, 0454436國醫藥工業(yè)雜志,2008,39(5):387-389Bl[P].1995-09-13[2]高敏,張宇馳,盧苗苗,等奧氮平合成工藝的研究[7]Mahendra Patel, Hiren Patel, Pramod Patel, et al.Process[J].化工時(shí)刊,2011,25(9):28-30of preparation of olanzapine Form I: US, 20040048854 Al[3]岑均達奧氮平的合成[J]中國醫藥工業(yè)雜志,2001,32[P].2004-03-11(9)391-393[8 Dov Diller, Ben-Zion Dolitzky. Methods of synthesizing[4]方頻,高建榮,賈建洪,等.奧氮平合成新工藝研究olanzapine:Us,20050159408A1[P].2005-07-21[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報,2008,36(1):16-19[5]Jiban K Chakrabarti, Terrence M Hotten, David E Tuppe(本文文獻格中國煤化工藝研究J2-methyl -thieno- benzodiazepine US, 5229382[P]山東化工,201CNMHG