白藜蘆醇的合成

中國醫藥T業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(1)●1●化學(xué)藥物與合成技術(shù)白藜蘆醇的合成侯建'，王國平2*,鄒強’(1.上海醫藥工業(yè)研究院，上海 200437; 2.現代制藥股份有限公司，上海200137)摘要:以3,5-二羥基苯甲酸為原料， 經(jīng)保護羥基、還原、氯代后，與亞磷酸三乙酯反應生成3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二乙酶，再與茴香醛進(jìn)行Witig Homer反應后于吡啶鹽酸鹽中脫保護得到白黎蘆醇?？偸章始s43%。關(guān)鍵詞:白藜蘆醇; 合成中圖分類(lèi)號: R977.9; R286文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (001-0001-020Synthesis of ResveratrolHOU Jian', WANG Guo-ping*, ZOU Qiang'(1. Shanghai Institute of Pharmaceutical Industr, Shanghai 200437; 2 Shanghai Modemn Pharmaceutical Co., Ltd, Shanghai 200137)ABSTRACT: Resveratrol was prepared from 3,5-dihydroxybenzoic acid by methylation and reduction, fllowed bychlorination and reaction with triethyl phosphite to give diethyl (3,5-dimethoxybenzyl) phosphonate, then condensationwith anisaldehyde and deprotection with pyridine hydrochloride in overall yield of about 43%.Key Words: resveratrol; synthesis白黎蘆醇(resveratrol, 1)， 化學(xué)名為反-3,4,5-要采用Wittig-Horner反應，主要工藝如下: (1)3,5-三羥基二苯乙烯，是一種多羥基酚，有較強的抗氧二羥基苯甲醇經(jīng)甲基化9(或3,5-二甲氧基苯甲酸經(jīng)化性質(zhì)，也有抗血小板凝集、抑制心血管疾病的發(fā)還原“0)、溴代后，與亞磷酸三乙酯反應得中間體生和保護肝臟等作用，可作為保健品、化妝品及食3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二乙酯(⑥)，再與茴香醛縮品添加劑等。近年來(lái)對于1及其類(lèi)似物的抗腫瘤活合及脫甲基得1，總收率分別為21%9及35%10]。性也有研究([-3)。目前1主要從植物如葡萄、虎杖、(2)茴香醇經(jīng)溴代和Arbuzov反應得中間體對甲氧基花生中提取得到，但由于含量很低，提取成本高，苯甲基膦酸酯，再與3,5-二甲氧基苯甲醛縮合后脫所以化學(xué)合成1的研究工作十分活躍。甲基得到1，收4率54%1.2.2003年以前見(jiàn)于文獻的有關(guān)1的合成方法已本研究參考文獻[10)合成了1,并進(jìn)行了工藝有綜述[4.5]。1中雙鍵的構建方法有Wittig反應6、改進(jìn)。以3,5-二羥基苯甲酸(2)為原料，保護羥基Perkin反應”、Heck反 應圖。后兩法不能很好地解后，經(jīng)原位生成的B2H6替代LiAlH,還原、氯化后，決原料成本及順?lè )串悩嬻w問(wèn)題，因而目前的合成主與亞磷酸三乙酯反應生成中間體6，6與茴香醛進(jìn)行Wittig-Horner反應，最后用吡啶鹽酸鹽替代BBr,脫收稿日期: 2007-10-10保護制得1(圖1)，總收率為43.4%。作者介紹:侯建(1976)， 男，博士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:藥物合宜驗部分成中國煤化工通訊聯(lián)系人:王國平(96),男，研究員，從事藥物研究。Tel: 02155514600x401E-mail: montyjh@163.comMHCNM HG氫氧化鈉(26g，●2●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(1)I0、HgCO,HCO,(CH)2SO4BF-El2O。-COOH-CH2OHHOH,CO"H;CO34H2CO,只OHC《_)-ocH,SOC2P(OE)-CH2C1-CH2P(OEt)2.H,COHCO'HzCO、Py.HCI0--OCH,HHzCO圖11的合 成路線(xiàn)0.65mol) 的水(60ml)溶液中，80°C下滴加硫酸二甲530Pa餾分，得無(wú)色透明液體6 (90.8g，以4計收率酯(49g, 0.39mol)， 滴畢同溫攪拌4h,加稀鹽酸調83%)。至pH 2，冰浴攪拌lh,抽濾，濾餅用冰水(50mlx3)(E)- 3,4,5-三甲氧基二苯乙烯(7)洗滌，減壓干燥，得3(23g, 90%)， mp 180C (文6(104g，0.36mol) 溶于DMF (250m)，0°C攪獻[3]:收率84%，mp 180~182"C)。拌下加入30%甲醇鈉甲醇溶液(97.2g, 0.54mol) ，3,5-二甲氧基苯甲醇(4)攪拌30min,滴加茴香醛(42g, 0.4mol), 室溫反3(87g, 0.45mo1) 和KBH(36.7g, 0.68mo1) 加應4h，倒入冰水(300m1)中，用乙酸乙酯(500mlx至四氫呋喃(300ml)中，0C緩慢滴加三氟化硼乙醚2)提取，有機相經(jīng)飽和亞硫酸氫鈉溶液(200mlx4)溶液(128g, 0.9mol)， 室溫攪拌5h,緩慢倒入冰水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸除溶劑, .(300ml)中，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(200mlx3)提剩余物用50%乙醇重結晶，得白色晶體7(97.2g,取，有機相經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉千燥，過(guò)濾，濾液90%)，mp 56C (文獻[0]:收率73%, mp 56.5"C)。.蒸除溶劑，得淺黃色油狀物4(75.6g, 95%)。(文白藜蘆醇(1)獻[0]:收率93.2%， mp 46~47C)。7(16.2g, 0.06mol) 和吡啶鹽酸鹽(69.3g,3,5-二甲氧基氯芐(5)0.6mol)于190C攪拌50min,緩慢倒入冰水4(64g，0.38mol) 溶于乙醚(250ml), 0'C攪拌(200ml)中，攪拌2h后抽濾，濾餅用乙醇-水(1 :下緩慢滴加氯化亞砜(67.8g, 0.57mol)， 滴畢同溫10)重結晶，得類(lèi)白色1(9.3g, 68%), mp 259~反應4h，減壓蒸除溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯260C (文獻[10]:收率90%，mp 256~ 257C).(800m1)，用飽和碳酸氫鈉溶液(500mlx2)洗滌，無(wú)'HNMR(CDCI,+DMSO-d): 6.26(1H, t, H-4),水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸除溶劑，得黃色油狀6.46(2H, d, H- -2,6), 6.79(2H, d, H-3',5), 6.73,物5，直接投入下步反應。6.93(each 1H, d, -CH=CH-), 7.30(2H, d, H- -2',6),3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二乙酯(6)8.53中國煤化工H- 4)。如上所得5和亞磷酸三乙酯(245.7g, 1.35mol)YHCNMHG(下轉第8頁(yè))于160C下攪拌6h，減壓蒸餾收集167~ 173C/中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(1)率41.0%，mp 155C)，含量≥99.0% (滴定法測of asymmetric 4-aryl-1,4-dihydro 2,6-dimethyl-定)。元素分析(Ci,H2oN2O,)實(shí)測值(計算值, %):3,5-pyridinedicarboxylates with vasodilating andantihypertensive activities[J]. 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