阿西替尼的合成

2015年第21期廣東化工第42卷總第311期www.gdchem.com.59.阿西替尼的合成吳昊，葉美其，徐建康，葉愷(浙江九洲藥業(yè)股份有限公司，浙江臺州318000)[摘要]以 2-(3-碘-1H-吲唑6-基硫烷基)_N_甲基苯甲酰胺為起始物料經(jīng)?；?、Heck 偶聯(lián)、脫?；磻冒⑽魈婺岽制?，再經(jīng)富馬酸成鹽和碳酸鈉游離得阿西替尼。優(yōu)化了阿西替尼粗品的精制步驟，該工藝具有操作簡(jiǎn)單，收率高，純度高，鈀殘留低，三廢少等優(yōu)點(diǎn)，非常適合工業(yè)[關(guān)鍵詞]抗腫瘤藥:合成:阿西替尼富馬酸鹽:精制[中圖分類(lèi)號]TQ[文獻標識碼]A[文章編號100-18652015)21-0059-01Synthetisis of AxitinibWu Hao, Ye Meiqi, Xu Jiankang, Ye Kai(Zhejiang Jiuzhou Pharmacetical Co, Ltd., Taizhou 318000, China)Abstract: Axitib was synthesized from 2-3-1d-1-inao-ythio)-N-methylbenzamide by acylation, Heck coupling reaction, deacylaion and purified bysalification with fumaric acid and alkalization with sodium carbonate. The optimized process is very well for commercial production for excellent yield and purity,less residual palladium and waste.Keywords: Anticancer durg; Synthesis; Axitinib fumarate; Purification阿西替尼(axitinib)由輝瑞制藥公司研發(fā)，2012年FDA批準口成路線(xiàn)進(jìn)行了綜述。文獻2報道了輝瑞公司新一代的阿西替尼合服制劑上市，用于其它系統治療無(wú)效的晚期腎癌(RenalCell成路線(xiàn)和工藝。本研究參考文獻則合成路線(xiàn):Carcinoma, RCC)。阿西替尼合成路線(xiàn)很多，文獻川對阿西替尼合AcO.NMP0 NHDIPEA思Pd(AcO)2Xantphos化合物ANH2NMP/THF/乙醇THF/H2O阿西替尼粗品阿西替尼進(jìn)行阿西替尼的合成工藝開(kāi)發(fā)和中試放大生產(chǎn)。該工藝路線(xiàn)阿西替尼粗品的精制工藝進(jìn)行研究。研究發(fā)現通過(guò)成阿西替尼富簡(jiǎn)短，但是阿西替尼粗品中雜質(zhì)較多，通過(guò)NMP/THF/乙醇體系馬酸鹽和游離兩個(gè)步驟:不能有效去除有機雜質(zhì)和重金屬鈀，難以達到ICH要求，因此對CoOHOy NH HOOC、:OOHONHHOOC碳酸鈉b阿西替尼富馬酸鹽能夠獲得高收率、高純度、低鈀殘留的阿西替尼。文獻[中所用其他原料及試劑(分析純或化學(xué)純，市售)用NMP/THF/乙醇體系精制阿西替尼粗品收率為82 %,而阿西替2合成步驟尼富馬酸鹽和游離兩步驟精制收率92%，高于文獻值，三廢少，2.1阿西替尼粗品制備阿西替尼純度高于99.8 %,鈀殘留低于10 ppm,滿(mǎn)足ICH對原料藥的質(zhì)量要求，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。將醋酸鈀0.58 g, Xantphos 1.48 g, NMP 50 g加入到四口反應瓶中，氮氣保護，加入DIPEA 19.90 g,化合物A[2-(3-碘-1H-1實(shí)驗部分吲唑-6-基硫烷基)-N_甲基苯甲酰胺]21.00g,升溫至50~-55 C,加1.1主要儀器與試劑入醋酸酐14.48促溫2 小時(shí)πλ ? 7怪其吡啶32.37g,升溫Agilent Q-TOF 6530四級桿液一質(zhì) 聯(lián)用儀(美國Agilent公司),中國煤化工Bruker AVANCE II 400核磁共振儀(德國B(niǎo)ruker 公司)，AgilentYHCNMHG.(下轉第69頁(yè))1200高效液相色譜儀(美國Agilent公司)。除化合物A為自制外，[收稿日期] 2015-09-16[作者簡(jiǎn)介]吳昊(1985-), 男，四川古藺人，本科，主要研究方向藥物合成和工藝優(yōu)化。.2015年第21期廣東化工第42卷總第311期www.gdchem.com. 692.2 脫脂時(shí)間和溫度對脫脂效果的影響會(huì )隨著(zhù)溫度的提高而降低，更容易被表面活性劑所乳化而達到比選擇RQ-139B為表面活性劑，在50 C的條件下對樣板金屬較好的脫脂效果[5)，以RQ-139B表面活性劑，分別在一定溫度范表面進(jìn)行不同時(shí)長(cháng)的脫脂測試，如圖1所示，當處理時(shí)間超過(guò)5圍內對金屬樣板進(jìn)行脫脂5 min,實(shí)驗表明溫度的提高對脫脂效率min后都能夠達到滿(mǎn)意的脫脂效果，但是基于企業(yè)的成本考慮，有促進(jìn)作用，如圖2所示，當溫度提高至50 C時(shí)，可以得到滿(mǎn)意筆者認為應該脫脂處理時(shí)間以5 min為宜。溫度是影響脫脂效果的脫脂效果，當溫度繼續提高至60 C，脫脂效率未見(jiàn)明顯提高，的一個(gè)重要因素，也是脫脂劑脫脂效果的重要參數，一般情況下，從圖1可知脫脂劑的最佳溫度為50C;脫脂前后的表面效果圖如溫度每增加10 C化學(xué)反應速率都能增加1倍左右,油脂的粘度也圖3所示，表面基本被水膜潤濕，脫脂效果良好。9998.59尺96城97.5哥95惡9497◆320C-2→320C-2輩g+ - 320C-59;96.5320A9695.5119753160504030 20 10時(shí)間/min圖1不同時(shí)間對脫脂效果的影響圖2不同溫度條件對脫 脂效果的影響Fig.l Effect of time on degreasing rateFig.2 Efect of termperature on degreasing rate檸檬酸鈉2gLRQ-139B 1.5 g/L游離堿度控制在27~21左右。參考文獻[1]郝建軍，等.環(huán)保脫脂劑的研制[].沈陽(yáng)理工大學(xué)學(xué)報，2005, 24(01):圖3 50C條件下脫脂5 min前后的金屬表面效果圖[2]趙復興，等.水基金屬脫脂劑中表面活性劑的選擇[].新技術(shù)新工藝，Fig3 The picture of metal surface after degreasing 5min with 50 c1996(3): 35-36[3]李平.表面活性劑的選擇與應用[I.天津輕工業(yè)學(xué)院學(xué)報，1991(01):3結論69-73通過(guò)對表面活性劑活性劑選擇的研究，針對企業(yè)提供的金屬[4]韓琳，萬(wàn)軍.環(huán)保無(wú)磷型脫脂劑[]電鍍與涂飾，2013, 32(11): 73-75.板材使用的320C-2、320C-5、 320A三種防銹油脂，選擇出一種[5]劉梅英，朱日東.低溫脫脂劑的研制及其應用[D電鍍與涂飾，2013,32(09): 51-53.高效環(huán)保型的脫脂劑，在50 C條件下脫脂5 min達到較好的脫脂效果:(本文文獻格式:張嵐，水基金屬脫脂劑中表面活性劑的選擇氫氧化鈉8 g/LJ].廣東化工，2015, 42(21): 68-69)碳酸鈉4 g/L偏硅酸鈉4 g/L無(wú)水硫酸鈉4 g/L(上接第59頁(yè))m), 7.22(1H, dd, J-8.4, 1.2Hz), 7.06(1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz),至90C，攪拌15小時(shí)，冷卻至50C。加入THF 60mL,攪拌，2.8(3.H, d, J=4.4 Hz)熱濾，濾餅用THF 20 mL淋洗，濾液中加入1,2-丙二胺16.16 g,BC NMR(100 Hz, DMSO-Ds); 167.9， 154.9， 146.9, 142.0,攪拌，加入水250mL,在50 C攪拌12小時(shí)，然后冷卻至20它141.9, 140.0, 136.9, 135.7, 132.5, 130.3, 130.0， 129.3, 127.8，攪拌1 h,過(guò)濾，濾餅用水70 mL淋洗，抽干，得棕色顆粒狀固126.2，125.6， 123.7， 122.7， 122.5， 121.8， 120.3， 114.8， 26.1.體，用THF 70 mL和1,2-丙二胺2.1g50 C打漿4小時(shí)，冷卻至15C,過(guò)濾，THF60mL淋洗，抽干，50C真空干燥8小時(shí)，得通過(guò)優(yōu)化的阿 西替尼粗品精制工藝合成阿西替尼，工藝操作淺黃色粉末狀固體12.83 g(收率: 64.7 %，HPLC: 97.5 %，鈀殘簡(jiǎn)單，收率高，純度高，鈀殘留低，三廢少，對于工業(yè)化生產(chǎn)非留105 ppm).常有意義。2.2阿西替尼制備將上述阿西替尼粗品10g,富馬酸3.3 g乙醇80 mL投入反應瓶中，加熱回流1小時(shí)，冷卻降溫至15 C,過(guò)濾得類(lèi)白色固體，即阿西替尼富馬酸鹽，投入反應瓶中，加入NMP 50 g,加熱至[1]張輝，李明花，喬玉峰.阿西替尼合成路線(xiàn)圖解[].中國醫藥工業(yè)雜志,拌，加入水300mL，2014. 4519);: 986-898.S0C攪拌溶清投入碳酸鈉S58攪樣，加入水0ol以涂[2]BrianPC, Steven M G, Brtt M L, et al. Development of an Eficient卻至15 C，過(guò)濾，50 C干燥12小時(shí)，92 %, HPLC 99.9%，鈀殘留3.5 ppm)。Pd-Catalyzed Coupling Process for Axitinib[J]. Org Process Res Dev, 2014,LC-MS: [M+H]=387.129318: 266-274.H NMR(400 Hz, DMSO-D>): 13.40(1H, s), 8.62(1H, d,J=4.0Hz), 8.44(1H, q, J-4.4Hz), 8.24(1H, d, j-8.4 Hz), 7.99(1(本文文獻格式:吳昊,葉美其,徐建康，.阿西替尼的合成[J].廣H, d, J=16.4H2), 7.82(1H, dt, J=7.6， 1.6H2), 7.68(1H, d，東化工， 2015, 42(21): 59)J=7.6Hz2), 7.64(1H, s), 7.61(1H, d, J=16.4Hz), 7.52(1 H, dd, .J=7.6，1.6Hz), 7.34(1 H, dt, J=1.6， 7.2 Hz), 7.27-7.32(2 H，中國煤化工MYHCNMHG.