盧非酰胺的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (4)盧非酰胺的合成居文建，陳國華*，胡楊，張明亮(中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京210009)摘要: 2,6- 二氟甲苯經(jīng)NBS溴代得2,6-二氟溴芐后，與疊氮化鈉反應得2,6-二氟芐基疊氮化物，再與丙炔酸甲酯環(huán)合得1-[(2,6-二氟苯基)甲基1H-1,2,.-三唑-4+- 甲酸甲酯，最后氨解得抗癲癇藥盧非酰胺，總收率約47%。關(guān)鍵詞:盧非酰胺;抗癲癇藥;鈉離子通道拮抗劑;合成中圖分類(lèi)號: R971*.6文獻標志碼: A文 章編號: 1001-8255 (2010)04-0247-02Synthesis of RufinamideJU Wenjian, CHEN Guohua*, HU Yang, ZHANG Mingliang(Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)ABSTRACT: Rufinamide, an antiepileptic agent was synthesized from 2,6- difluorotoluene via bromination to give2,6-difluorobenzyl bromide, which subsequently reacted with sodium azide to give 2,6-difuorobenzyl azide, followed bycyclization with methyl propiolate and then ammonolysis with an overall yield of about 47%.Key Words: rufinamide; antiepileptic agent; sodium channel antagonist; synthesis盧非酰胺(rufinamide, 1)， 化學(xué)名為1-[(2,6-研究以2,6-二氟甲苯(2)為原料，經(jīng)N-溴代丁二二氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，是瑞酰亞胺(NBS)溴代得2,6-二氟溴芐(3)，再與疊士諾華制藥公司開(kāi)發(fā)的鈉離子通道拮抗劑，2007氮化鈉反應得4，步驟縮短，操作簡(jiǎn)化，收率為年首次在歐盟.上市，商品名Inovelon。本品可調節72.6%。鈉通道活性，延長(cháng)其非活性狀態(tài)，有助于阻斷癲癇文獻5.61以4與劇毒的2-氯丙烯腈環(huán)合，再發(fā)作從病灶源擴散，用于輔助治療局部癲癇發(fā)作和水解得1，環(huán)境污染嚴重。文獻[3.5]以4與丙炔酸Lennox-Gastaut綜合征，耐受性良好、不良反應較環(huán)合后，依次經(jīng)氯代和酯化后，再氨解得1。本研輕[1,2]。究參考文獻[4.7]，以4與丙炔酸甲酯環(huán)合，再氨解1的合成[3-6)均以2,6-二氟芐基疊氮化物(4)得1，操作簡(jiǎn)便，收率為64.8%。 文獻[3.4) 中精制為關(guān)鍵中間體。文獻[5.6]未給出4的制備方法;文1時(shí)用無(wú)水乙醇或甲醇重結晶，實(shí)際操作發(fā)現1難獻[4]以2,6-二氟苯甲酸為原料，經(jīng)酯化、NaBH4溶于無(wú)水乙醇和甲醇，改用甲醇-DMF(10 : 1)重還原和SOCl2氯代得2,6-二氟氯芐，再與疊氮化鈉結晶，純度達99.2%。改進(jìn)后的工藝(圖1)總收反應得4，步驟多，操作繁瑣，收率僅28.1%。本率為47.0%。實(shí)驗部分收稿日期: 2008-12-12; 修回日期: 2009-12-14 .2,6-二氟溴芐(3)作者簡(jiǎn)介:居文建(1983-)， 男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向: 藥物合2(300 g, 2.34 mol)、NBS(541 g, 2.58 mol)通信聯(lián)系人:陳國華(1963-)， 男，副研究員，從事新藥的研發(fā)。和偶氮二異丁腈(AIBN，19.2 g.0.12 mol)加至乙Tel: 025-83241246E-mail: cgh63@163.com酸乙酯(1.2 L)中國煤化工，加入正已十YCNMHG中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (4)FH3NBSBr. NaN3_Nz HC=CCOOCH328OCH3NH3_NH圖11的合成路線(xiàn)烷(1.2L)，冷卻至0 C，抽濾，濾液用水(3 Lx3)237~ 240 C )。純度99.2% (HPLC歸- -化法)。洗滌。無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸去溶劑，ESI-MS (m/z2): 239[M+H]*; 'H NMR (DMSO-d) 8:得黃色油狀物3(393g)，直接用于下步反應。5.75(s, 2H, PhCH2), 7.22 ~ 7.56 (m, 3H, Ar-H),2,6-二氟芐基疊氮化物(4)7.48 (br s, 1H, NH), 7.84(brs, IH, NH), 8.57(s, 1H,3(390g，1.86mol) 和疊氮化鈉(183 g，CH); IR(KBr)v(cm): 3 410, 3189, 3091, 1 634,2.82 mol)加至DMF(2.4 L)中。室溫攪拌8h，反1 562, 1 473, 1 235, 1 036, 798。應液倒入冰水(6L)中，用乙酸乙酯(5Lx3)萃取。合并有機層，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液減壓蒸參考文獻: .去溶劑，得黃色油狀物4(283 g)，直接用于下步反[1] Adis International Limited. Rufinamide: CGP33101, E2080,應。RUF331, Xilep [J]. Drugs in R&D, 2005, 6(4): 249-252.1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-[2] Arroyo s. Rufinamide [J]. Neurotherapeutics, 2007, 4(1):155-162.甲酸甲酯(5)[3] Meier R. Fluorinated benzyl triazole compounds: EP,4(280g，1.66 mol)和丙炔酸甲酯(165 g,0199262 [P]. 1987-08-26. (CA 1987, 106: 156480)1.97 mol)加至甲醇(2L) 中。加熱回流10h，減壓[4]王俊敏， 謝志峰，崔麗京，等.抗癲癇藥Rufnamide的合蒸去溶劑，剩余淡黃色固體用石油醚-甲醇(4 :成[].延邊大學(xué)醫學(xué)學(xué)報，2004, 27(4): 264-266.1)重結晶，得白色針狀晶體5(299 g，以2計收率5] Portmann R, Hofmeier UC, Burkhard A, et al. Crystal51.8%)，mp 140~ 143 C。MS (m/z): 253[M"];modification of 1- (2,6-difluorobenzy1)-1H-1,2,3-triazole-4-'H NMR (DMSO-d;)δ: 3.83(s, 3H, CH3), 5.74(s,carboxamide and its use as antiepileptic: WO, 9856772 [P].2H, PhCH), 7.18 ~ 7.53 (m, 3H, Ar-H), 8.84(s, 1H,1998-12-17. (CA 199, 130: 57177)[6] Portmann R. Process for preparing I-substituted 4-cyano-CH)。1,2.3-riazoles: wO, 1998002423 [P]. 1998-01-22. (CA盧非酰胺(1)1998, 128: 140707)5(290 g，1.15 mo1)加至用氨氣飽和的甲醇溶7] Buckle DR, Rockell CJM. Studies on v-triazoles. Part 4. The液(2L)中。0C攪拌24h,抽濾,濾餅用甲醇洗滌，4-methoxybenzyl group, a versatile N-protecting group for烘干后用甲醇-DMF(10 : 1)重結晶，得白色晶the synthesis of N-unsubstituted v-triazoles [J].J Chem Soc體1(249g，90.9% )，mp241 ~ 243 C (文獻[3]:Perkin Trans I , 1982: 627-630.中國煤化工MHCNMH G