索菲那新的合成

第36卷第5期武漢理工大學(xué)學(xué)報(交通科學(xué)與工程版)Vol. 36 No. 52012年10月Journal of Wuhan University of TechnologyOct. 2012(Transportation Science & Engineering)索菲那新的合成*張毅申永存金晶楊曉婷嚴羅一(武漢理工大學(xué)化工學(xué)院武漢430070)摘要:以β:苯乙胺為原料,經(jīng)?；蒒苯乙基苯甲酰胺，再與多聚磷酸(PPA)反應生成1-苯基-3,4二氫異喹啉,經(jīng)還原生成1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉,拆分得到(S)-1苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉,最后經(jīng)?；?、酯化得到最終產(chǎn)物索菲那新(1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉2-甲酸-3-(R)-奎寧環(huán)酯),反應總收率21. 79%,產(chǎn)物結構由' H-NMR光譜表征.該工藝制備索菲那新的方法簡(jiǎn)單,原料便宜,后處理容易,適用于工業(yè)化生產(chǎn).關(guān)鍵詞:β苯乙胺;索菲那新;手性拆分;多聚磷酸;(S)-1-苯基1,2,3,4-四氫異喹啉中圖法分類(lèi)號:TQ460. 31doi: 10.3963/j. issn. 2095-3844. 2012. 05. 0510引言喹啉(4),經(jīng)還原劑還原生成1-苯基1,2,3,4-四氫異喹啉(5),通過(guò)手性酸拆分得到(S)-1-苯基-索非那新(1-(S)-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1,2,3,4-四氫異喹啉(6),最后與CICOOC2Hs酰2-甲酸-3-(R)-奎寧環(huán)酯)是一種泌尿系統解痙化，與(R)-(-)-3-羥基奎寧醇酯化得到最終產(chǎn)物藥,它是M(3)受體的選擇性拮抗劑,通常用于治索菲那新(8).總合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1.療膀胱過(guò)度活動(dòng)綜合癥.商品名為Vesicare,由日+orca CN PA.Co本山之內公司開(kāi)發(fā)，2004年8月首次在荷蘭、德2國、英國、法國及丹麥同步上市. 2004年11月獲KBHFDA許可。NOCHsCICoCH NH D酒石酸UNHN.Mealy等[2]設計了索非那新的合成路線(xiàn)，但其中缺乏具體的實(shí)驗步驟.同時(shí)多篇外國專(zhuān)5利[2-51具體地報道了用來(lái)以適合藥物使用的高純NaHN、0度制備索非那新及其鹽的方法.其中均直接用到了兩個(gè)重要的藥物中間體，即(R)-(-)-3-羥基奎8索菲那新寧醇和(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉.但對圖1索菲那新的 合成路線(xiàn)(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成沒(méi)有介紹,由于本實(shí)驗中的(R)-(-)-3-羥基奎寧醇是從1儀器與材料市場(chǎng)直接購買(mǎi),所以本文研究重點(diǎn)在(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成.Bruker Avance 500 DMX核磁共振儀(TMS實(shí)驗的設計路線(xiàn):以β-苯乙胺(1)為原料,與為內標,CDCl3為溶劑) ;Agilent 1100 Series液相苯甲酰氯(2)反應生成N-苯乙基苯甲酰胺(3),再色譜儀;Agilent 6890 Series 氣相色譜儀;日本分與多聚磷酸(PPA)反應生成1-苯基-3,4-二氫異光株式會(huì )社Jasco P1010旋光儀;北京泰克有限收稿日期:2012-05-11張毅(1986- ):男,碩士,主要研究領(lǐng)域為手性藥物合成中國煤化工"國家自然科學(xué)基金項目(批準號:20972123).國家大學(xué)生創(chuàng )新計劃項目資助MHCNMHG .1096●武漢理工大學(xué)學(xué)報(交通科學(xué)與工程版)2012年第36卷公司X24型數字顯示熔點(diǎn)儀.1,2,3,4-四氫異喹啉(5).異丙醇350 mL和水β苯乙胺購于常州科潤達化工科技有限公150 mL.加熱到80 C使其溶解.然后加入D-酒石司,(R)-(-)-3-奎寧環(huán)醇購于四川成都新恒創(chuàng )藥酸33.0 g攪拌1 h,在水浴中冷卻至室溫,過(guò)濾干業(yè)有限公司,其他藥品及試劑均為市售分析純或燥得白色固體29.5 g,收率41.5%,[a]= +52°化學(xué)純藥品.(c=0. 2,CH2Cl2)(光學(xué)純度99.6% HPLC),1 H-NMR與化合物(5)基本相同.2目標化合物的制備2.5 (S)-1-苯基-1,2,3,4-四 氫異喹啉-2-甲酸乙.酯的合成2.1 N-苯 乙基苯甲酰胺(3)的合成150mL單口瓶中用50mL二氯甲烷溶解于1000mL的裝有機械攪拌、滴液漏斗、尾氣3.3 g(S)-1-苯基1,2,3,4-四氫異喹啉,再加1.9 g吸收的三口瓶中加人40 mLF苯乙胺(1)、20.0g碳碳酸鉀,冰浴下慢慢滴加CICOOC2Hs,反應4h.酸鈉、300mL乙酸乙酯，冰浴下開(kāi)始慢慢滴加濃縮干溶劑,得灰白色固體,用乙酸乙酯溶解固50 mL苯甲酰氯(2),在1 h內滴完.25 C下反應.體、水洗、飽和Na2CO3溶液洗、水洗、干燥,濃縮得6 h后將反應液倒人300 mL水中,攪拌0.5 h,靜4.1g黃色粘稠液體,收率93.28%.[a]S=+199°止分層.有機層用5%HCI溶液洗,5%Na2CO,溶(c=0.8, EtOH). ' H-NMR(δ, ppm, DMSO-d6):液洗,水洗，干燥,濃縮得固體76.1 g白色固體，6.93~7.19 (9H),6. 21~6.43(1H),3.93~4.36用乙酸乙酯重結晶得70.9 g N-苯乙基苯甲酰胺(3H),3. 19~3.31(1H),2. 93~3.06(1H),2.70~ .(3),收率99%,熔點(diǎn)116~117 C(文獻值m, p.2.81(1H),1. 25~1.50(3H).115 ~ 116 'C)[6]. IR ( KBr，cm-1 ): 3285,2.6索菲那新的合成1645.1H-NMR(δ,ppm,CDCI3):8.52(1H),7.34500 mL三口瓶中加入19.0g(R)-(-)-3-奎寧~8.48(10H) ,3.42(2H) ,2.79(2H).環(huán)醇200 mL甲苯溶解,在110 C下加人5.2 g2.21-苯基-3,4二氫異喹啉(4)的合成NaH(70%)下反應1h.然后降溫至50 C ,將28.0.于150mL的裝有機械攪拌、干燥管的三口g(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸乙酯溶瓶中加入47.0 g PPA,攪拌加熱到100 C,分批于100mL甲苯慢慢加入三口瓶中，溫度繼續升加入4.5 g N-苯乙基苯甲酰胺(3),反應體系于到140 C反應8 h左右.濃縮，飽和食鹽水洗3140C反應3h后,用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH次,過(guò)濾不溶物，無(wú)水Na2SO干燥.過(guò)濾濃縮得至8,有油狀物析出,分出油狀物,油狀物活性炭32.7g無(wú)色油狀液體(91%),加過(guò)量濃鹽酸室溫脫色1h,過(guò)濾得淡黃色液體,用乙醇溶解并重結攪拌0.5 h成鹽,再用乙腈和乙醚混合溶劑重結晶得2.8 g 1-苯基-3,4-二氫異喹啉(4)，收率.晶得索菲那新鹽酸鹽28.1 g白色固體(78%)，85%,熔點(diǎn)100 C.1 H-NMR (δ, ppm, CDCl;):211~214 C(文獻值m. p.212~214 C的).[a]B=+ 102°(c= 0. 3, EtOH). I H-NMR (8, ppm,7.31~7.82(9H) ,3.62(1H),2.76(1H).2.3 1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉{5)的合成DMSO-d;):10.83(1H),7.10~7. 40(9H),6.29于250 mL的單口瓶中加入12.5 g 1-苯基-(1H),4.83~4.96(1H),3.78~3.94(1H),2.73.3,4-二氫異喹啉(4),加入150 mL乙醇,分批加入~3.62(9H),2.19~2. 33(1H),1. 70~2. 135.0g硼氫化鉀,0 C反應16 h,反應結束后加10(4H).mL濃鹽酸冰浴攪拌1h,再用飽和NaxCO3溶液調pH至中性,濃縮,用150 mL水溶解,100 mL3結果與討論乙酸乙酯萃取三次,干燥,濃縮得10.7 g 1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉(5),收率85%,熔點(diǎn)84~86通過(guò)?；?、環(huán)合、還原、拆分、?；?、酯化六步C. IR(KBr，cm-1):3 285, 1645. 1 H-NMR (δ，反應制備索菲那新.其中考察了H3PO、,P2O, 和ppm,CDCl,):7. 25~7.35<5H) ,7.14(2H),7.03PPA 3種脫水劑在環(huán)合反應中的催化效果:(1H),6. 75<(1H),5. 10(1H),3. 20~3.30(1H)，POCI3對設備腐蝕嚴重.遇水反應劇烈,安全性問(wèn)3. 00~3. 15(2H) ,2.80~2.90(1H),1. 77(1H).題大;R2O3，H中國煤化工下反應,且2.4 {S)-1-苯基-1,2,3,4四氫異喹啉(6)的制備高溫下反應體CNMHG終改進(jìn)文獻于1 000 mL的單口瓶中加入51.8g 1-苯基-[5]的路線(xiàn),選定PPA作為脫水劑,操作簡(jiǎn)便、安第5期張毅,等:索菲那新的合成全成本低、適用于工業(yè)化生產(chǎn),且環(huán)合收率可達[J].世界臨床藥物,2006 ,27(2) :55-59.85%.[2] MEALY N,CASTANER J. YM-905 treatment of u-同時(shí)找到拆分1-苯基-1,2,3,4-四氫 異喹啉rinary incontinence muscarinic M3 antagonist [J].合適的溶劑配比,使拆分收率達到41.5%,產(chǎn)品Drugs of the Future,1999, 24(8): 871-874.[3] NIDAM T ,PERLMAN N. Processes for optical reso-光學(xué)純度達到99. 6%.lution of 1-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline[P]. US; WO 2005/75474,2008.4結束語(yǔ)[4] INAKOSHI M, ISHII Y. Process for producing solif-enacin or its aslt[P]. JP:WO 2005/ 105795 ,2005.本文主要以苯乙胺和苯甲酰氯為原料通過(guò)對[5] INAKOSHI M, ISHII Y. Solifenacin- containing com-不同工藝路線(xiàn)的初步探索研究,改進(jìn)了環(huán)合關(guān)鍵position[P]. JP:WO 2005/087231 ,2006.步驟,并對索非那新制備工藝中?；?、成環(huán)、還原[6] EMIL W. Deamination of amines 2- phenylethyl ben-zoate via the nitrosoamide decomposition [J]. Organic等工藝過(guò)程做了研究,優(yōu)化了工藝條件,提供了一Syntheses, 1973(5) :336-341.種簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高、成本低、可工業(yè)化生產(chǎn)的索非那[7] RYO N, YASUHIRO Y, KEN I,et al. Synthesis and合成新方法.antimuscarinic properties of q- uinuclidin-3-yl1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 2-carboxylate derivatives as參考文獻novel muscarinic receptor antagonistsl [J]. J Med[1]朱華,須媚.膀胱活動(dòng)過(guò)度癥治療藥solifenacinChem, 2005 ,48 :6597-6606.Synthesis of SolifenacinZHANG Yi SHEN Yongcun JIN Jin YANG Xiaoting YAN Luoyi(School of Chemical Technology, Wuhan University of Technology, Wuhan 43070 ,China)Abstract: The β phenylethylamine was used as the starting material to synthesize Solifenacin (1-(s)-Phenyl-1, 2，3, 4-tetrahydro isoquinoline-2-carboxylic acid 3-(R)-quinuclidinyl ester) by six steps:acetylation with benzoyl chloride, cyclization with PPA, reduction with KBH4, resolution with D-tar-taric acid ,acylation with ethyl chloroformate and esterification with ( R)-(-)-3-Quinuclidinol. The to-tal yield is 21. 79%,and the structure of solifenacin was identified by 1H-NMR spectroscopy. Themethod of preparation is much easier to perform and work up with cheaper starting materials and suit-able for industrialization.Key words: β phenylethylamine; solifenacin; optical resolution; PPA; (S)-1 phenyl-1,2,3, 4-tetra-hydroisoquinoline中國煤化工MYHCNMHG .