羅紅霉素的工藝研究

廣東藥學(xué)2003年第13卷第6期制劑與產(chǎn)生羅紅霉素的工藝研究覃寧(廣東省藥品監督管理局信惠中心,廣州510080摘要:研究了以紅騫素肟為原料通過(guò)醚化來(lái)制備羅紅霉素的兩種工藝(I,Ⅱ)。工藝I是相轉移反應,工藝Ⅱ是非水反應,反應所生成的羅紅霉素的收率分別為75%和90.2%。關(guān)鍵詞:紅霉素;肟;羅紅寡素;醚化中分類(lèi)號:R978."文獻標識碼:A文章編號:1007-9939(2003)06-0023-02Study on the processes of roxithromycinQIN Ning (The Information Center, Guangdong Drug Administration, Guangzhou 510080, China)Abstract: Two processes( I, I )for the preparation of roxithromycin are studied. Process I was illustrated by phase transfer eatelytedetherification of erythromycin oxime. Process l was the same reaction in non-water system. The yields of roxithromycin obtained by thereaction were 75% and 90, 2% separalelyKey words: erythromycin; oxime; roxithromycin; etherification羅紅霉素(9[0[(2甲氧基乙氧基)甲基]織以及身體其它部位感染的治療。它的體內抗菌活肟]紅霉素)為紅霉素( Erythromycin)的衍生物性比紅霉素強6倍,半衰期長(cháng)、耐胃酸,因此目前國于大環(huán)內酯類(lèi)抗生素。它是廣譜抗生素,除了對敏內外臨床用量日益增大。感的革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌的感染羅紅霉素的合成工藝由紅霉素肟化和醚化二步有效外,對軍團菌幽門(mén)螺旋捍菌支原體、依原體的組成感染也有效?？捎糜诤粑?、泌尿生殖系統、皮膚組肟化醚化紅莓素紅莓素肟羅紅莓素肟化反應一般可用下列三種方法由于紅霉素在酸性條件下不太穩定,亞硝酸酯1鹽酸羥胺作為肟化試劑又必須在強酸催化條件下才能進(jìn)行故它不適用于紅霉素的肟化反應。如果用亞硝酸鈉亞硝酸酯HCIRrC-R在亞硝酸氫鈉存在下對紅霉素進(jìn)行肟化,可能因為復雜些使際站率伯任。因此,鹽酸羥胺作為RR2為烴基紅中國煤化工上酸羥胺作為肟化劑CNMHG作者筒介:覃寧(1964-),女,廣西人,本科,副主任藥師,執業(yè)藥師,現在廣東省藥監局信息中心工作廣東藥學(xué)200年第13卷第6期的反應可以在酸、堿及中性條件下催化進(jìn)行,但由于不高但反應條件溫和易控、操作簡(jiǎn)單,具備進(jìn)一步工紅霉素的肟化,酸堿度要求較嚴格,pH<6時(shí)紅霉素藝研究?jì)r(jià)值不穩定,pH>7時(shí)反應不進(jìn)行。因此能與鹽酸羥胺2無(wú)水反應形成pH6-7緩沖體系的物質(zhì)如:醋酸鈉、硼酸鈉三乙胺、吡啶等均可成為該肟化反應的催化劑。作無(wú)水反應的溶劑可選用丙酮、乙醚、二氯甲烷者在甲醇中用硫酸紅霉素(不必轉化為紅霉素)吡啶甚至甲牌等,催化劑可用無(wú)水醋酸鈉碳酸氫直接同過(guò)量的鹽酸羥胺在無(wú)水醋酸鈉催化下反應得鈉、吡啶、甲醇鈉等弱堿或強堿物質(zhì)。作者用丙酮為到了90%以上收率的紅霉素肟,反應條件要求寬溶劑,碳酸氫鈉為催化劑,由紅霉素肟同MEMC反溫度30-60℃,時(shí)間36-72h,反應終點(diǎn)可用薄板應得到90%以上收率的羅紅霉素。該工藝收率較層析(附)來(lái)判斷。高,原料易得,條件溫和,較為可取醚化反應是用紅霉素肟同甲氧基乙氧基氯進(jìn)來(lái),有人設計了一條由紅霉素一步合成羅紅甲醚(MEMC)在堿性介質(zhì)中進(jìn)行,反應大致有兩霉素的工藝路線(xiàn):它是以丙酮為起始原料合成羥胺個(gè)類(lèi)型醚后直接同紅霉素作用生成羅紅霉素:1相轉移反應MEMCCH,OCH, CH, OCH, CL( MEMC)CH1-CCH—CH-C-CH紅霉素肟羅紅霉素鹽酸羥酸相轉移催化劑丙酮肟用相轉移反應從紅霉素肟制備羅紅霉素的反應該工藝路線(xiàn)可取之處在于一步到位,提供了更的關(guān)鍵是轉移催化劑的選擇,作者用最簡(jiǎn)單通用的大的空間進(jìn)行提高羅紅霉素收率的研究。目前尚未季胺類(lèi)化合物如:4-丁基溴化胺新潔爾滅等作為取得實(shí)質(zhì)性的成果。催化劑得到了75%左右收率的羅紅霉素,收率雖然N-OCH OCH CHIOCH,H, NOCHOCHCHO紅霉系→羅紅霉素丙酮甲氧基乙氧基甲氧肟甲氧基乙氧基甲氧羥胺醚3實(shí)驗部分加入到100ml丙醒中,60℃分三次加入MEMC共3.1紅霉素肟的制備4.5ml反應24h,用薄板層析檢驗到達終點(diǎn)后停止用硫氰酸紅霉100g(效價(jià)72u/mg),鹽酸羥反應,冷至室溫過(guò)濾回收丙酮至近干,加人乙腈30胺3625g和無(wú)水醋酸鈉68,15g加入到00ml甲ml加熱溶解脫色后滴入13ml水,冷卻室溫使析出醇中,在40℃攪拌72h,薄板層析檢查符合要求后沉淀,0-5℃攪拌1b后過(guò)濾得羅紅霉素10.1g,收停止反應,加入420ml水攪拌一小時(shí),將沉淀過(guò)濾。率90.2%質(zhì)量符合中國藥典標準。濾餅(含水量<25%)懸浮于300L丙酮中用40%附:薄板層析條件NaOH約6.5ml調pH10-10.5,此時(shí)呈透明二相。固定相:硅膠60F254分出底層,上層在30min內滴入丙酮450ml使析出移動(dòng)相:甲苯:氯仿:二乙胺(50:40:7)沉淀,再攪拌30min過(guò)濾、干燥得紅霉素675g(含顯色劑:一克磷鉬酸加入到20ml和1m硫酸回收)收率91.2%含量≥97%有關(guān)雜質(zhì)≤2%混合液中過(guò)濾即得3.2羅紅霉素的制備(本文由陳俊仁高工指導完成)32.1方法一紅霉素肟18.7g懸浮于200ml二參考文獻:氯甲烷中加入4丁基溴化胺0.65 g, MEMC9ml。[1.sPa.N4,49,545室溫攪拌下迅速加入10%NaOH100ml,加畢反應[2]E.P.No.284,2031.5h用薄板層析檢驗到達終點(diǎn)后停止反應,分[3jC.A.Vvol.11.P251708r出二氯甲烷層,用飽和氯化鈉洗滌后減壓蒸去大部4c.A.vol.117.707x分二氯甲烷,用乙氰、水結晶得紅霉素15.7g收率5]樊能廷,有機合成[M].北京;北京理工大學(xué)出版社75%,薄板層析現一個(gè)斑點(diǎn)。中國煤化工322方法二紅霉素肟10克碳酸氫鈉5.6g,CNMHG