泮庫溴銨的合成

Chinese Jounal of New Druge 2007 .Vol. 16 No. 19中國新藥雜志2007年第16卷第19期度不同,其中具有統計學(xué)意義的是加巴噴丁與普.[3] GARCIA J, ALTMAN RD. Chronie pain smtes: pathophyiology瑞巴林和乙二醇生成的二酯組以及單獨的加巴噴and medical therapy [J]. Semin Arhins Rheum, 1997, 27(1):1-16.丁及普瑞巴林和乙二醇生成的二酯組。它們和加] WOOLP CJ, MANNION RU. Neuropahic pain; stiology. yap.巴噴丁原藥相比,鎮痛效果有了顯著(zhù)提高。以酰tom, mechanisens and management [J]. Lanoes, 1999， 353胺鍵連接組的鎮痛效果無(wú)統計學(xué)意義?？傮w上，(9164) :1959 - 1964.以二酯鍵連接的化合物活性好于以酰胺鍵連接的[5] RICOR BM，PELVIC SR. Cancer paia [J]. I Surg Oncol,2000, 75(4) :280 -300.分子?；钚詫?shí)驗結果表明了互聯(lián)體前藥的有效[6] DALLEL R, VOISIN D. Towerds a pain tealument baed on the性,以酰胺鍵連接的分子活性差的原因,可能與酰idenifcationof the pain-generating mecharisms [J]. Ewr Neuro,胺鍵在體內不易解離有關(guān),而且由酰胺鍵連接的2001, 45(2): 126 - 132.化合物水溶性不佳,也會(huì )影響藥物在體內的生物[7] MARTIN TJ, EISRNACH JC. Pharmacolog of opioid and non-opioid analgesicg in chronie pain suate [J]. J Pharmacol Exp T-利用度。酯鍵連接的分子由于氨基成鹽而易溶于her, 2001, 299(3):811 -817. .水,有利于藥物在體內的吸收。[8] MACPHERSON RD. New dretions in pain management [J].[作者簡(jiǎn)介]史衛國(1971-),博士研究生 ,E-mail: shi-Drugs Today, 2002, 38(2); 135-145.weiguo@ nic. bmi. ac. cn。[通訊作者]劉河(1973-),男,副研究員,主要從事藥物tically with naproxen to produce anihyerageia [J]. Anetheri-ology, 2002, 97(S); 1263 -1273.化學(xué)研究。聯(lián)系電話(huà):(010) 66874612, E-mail: liuhe@ nie.[10] CARUSO SF, FREDRICK LM, JOHN WL. Anticonvulsant con-bmi. ac. en。ticing composition for treating neuropathie pain: us, 6187338{參考文獻][P]. 1999 -02 -22.[11] 鄭虎藥物化學(xué)[M].北京:人民衛生出版社.2002:469 -[1] HAYS C, BROWNE s, LANTRY C,et al. Buresa, neuropathie47pein in the scute pain service: s propetive suvey[J]. Acuke [12] 黃維德,陳常慶. 多肽合戚[M].北京:科學(xué)出版社, 1985:Pain, 2002, 4(1): 45 -48.92 - 105.[2] JENSEN Is, BARON R. Translation of symploms and signs intomechsnisms i neuropathie pain [J]. Pain, 20030 102(1);1-8.編輯:王宇梅/接曼B期:2007 -02-13泮庫溴銨的合成王玉成',陳玉芳”,顧菲”,辜順林*(I中國醫學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫科大學(xué)醫藥生物技術(shù)研兗所,北京100050;2徐州師范大學(xué)化學(xué)系,徐州21116)[摘要] 目的:合成中長(cháng)效非去極化型肌松藥泮庫澳銨。方法:以Sa-堆甾-2-烯-17-闌為起始原料經(jīng)酯化、氧化、開(kāi)環(huán),還原、乙?；?最后與澳甲烷成鹽等6步反應合成泮庫溴銨。結果:泮庫溴銨的結構經(jīng)核磁共輾譜確證,總收率為22.1%。結論:本路線(xiàn)可簡(jiǎn)化實(shí)驗操作,降低成本,適合工業(yè)化生產(chǎn)。[關(guān)鍵詞]泮庫澳銨;肌松藥;藥物合成[中圈分類(lèi)號] R971.8;R914.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1003 -3734(2007)19 -1599 -04The synthesis of pancuronium bromideWANG Yu-cheng' ，CHEN Yu-fang', CU Fei2 , GU Shun-lin2(1 Institule of Medicinal Biotechnology, Chinee Academy of Medical Sciences , Peking Union Medical College ,Bejing 100050,China; 2 Department of Chemistry, Xuzhou Normnl IniroriwrXxushanu 21116, China)中國煤化工[Abstract] Objective: To study the synthesis of pan: Pancuroniumbromide was synthesized from 5- androst-2-en-17-one through ternnuwl, vnuaiui, 1 opening, re-0HCNMH Gduction, acetylation and then reacted with bromonethane. Results: The structure of pancuronium bromide一1599 -Chincee Jounal of New Druges 2007. Vol.16 No. 19中國新藥雜志2007年第16卷第19期was verifed by 'H-NMR and "C-NMR. The overall yield was 22. 1%. Conclusion: This cost -Baving andsimplifed method can be used in the industrial manufacture.[Key words] pancuronium bromide ;muscular relaxauts ;drug syotheeis泮庫溴銨( pancuronium bromide,1),化學(xué)名為氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛"。本品具有無(wú)組二溴化(1,1'-[3a,17β-二乙酰氧基-5a-雄甾烷-2β,胺釋放、無(wú)神經(jīng)節阻滯、不引起低血壓的特點(diǎn)“1。16β-二基]雙[1-甲基哌啶]),為人工合成的雙季銨本實(shí)驗以5 a-雄甾-2-烯-17-酮(2)為原料,參考文獻甾類(lèi)中長(cháng)效非去極化型肌松藥,是最早應用于ICU[3~6]通過(guò)6步反應合成目標化合物泮庫溴銨,其中的肌松藥,主要作為全麻輔助用藥,用于全麻時(shí)的反應路線(xiàn)見(jiàn)圖1。0OOCHsCI出-CO.HHC- >-sOHEL2OH2CH2COCtCutKBt4Ho"6. HoWCOCHsOCOCHCu2BrHacocolHcCocol"圖1拌庫溴鏤的合成路線(xiàn)50.7g(0.25 mol)及乙醚220 mL配成的混合液,加實(shí)驗部分畢,室溫攪拌18 h,析出白色沉淀,抽漶,干燥得白色實(shí)驗所用有機試劑均使用分析純試劑。熔點(diǎn)用固體4(29.3g,收率65.0%),mp: 164-167 C(文X4顯微熔點(diǎn)儀測定,溫度未經(jīng)校正，H-NMR和"C-獻[51收率:55.0% ,mp; 164 ~ 167 C)。NMR譜用ACF- 300型核磁共振譜儀測定(內標32β, 16p-二(1-哌啶基)-5a.雄甾烷-3a-羥基-17.TMS)。酮(5}的合成.1 17-乙酰氧基-5 ac-雄甾烷-2,16-二烯(3)的合成將29.3 g(0.08 mol)白色固體4,哌啶260 mL,將Sa-雄甾烷-2-烯-17-酮(2) 100 g(0. 37 mol)、水29 mL,加入反應瓶中,加熱攪拌回流120 h,稍冷乙酸異丙烯酯49 mL和對甲苯磺酸8.67 g(0. 05后蒸除溶劑，得棕色膠狀固體,加水1000mL,立即.mol)加人反應瓶中,加熱攪拌回流37h,稍冷后蒸除析出白色沉淀，室溫下攪拌10 min, 抽濾,水洗得5乙酸異丙烯酯,加入二氯甲烷230 mL使之溶解,然的粗產(chǎn)品。再加入2 mol+L~鹽酸溶液88 mL,攪拌使后用三乙胺調至溶液pH值為7.0~8.0,最后用水其充分溶解,濾去不溶物,濾液緩慢加人2. 5 mol-L"(300mLx3)洗滌至中性,無(wú)水硫酸鎂千燥,蒸除溶氫氧化鈉溶液70 mL,靜置析晶,過(guò)濾得白色固體。劑得粗品9Sg,粗品用400 mL乙醇精制,干燥得白將其溶于二氯甲烷,水洗至中性,無(wú)水硫酸鎂干燥,減色粉末3(93 g,收率:80.0% ,mp: 86~88 C)。壓依縮,用丙酮精制,千燥得白色粉末5(25.8g,收率22a,3a, 16a,17a-二環(huán)氧_17β-乙酰氧基-5c-雄甾70.中國煤化工收率:6.0%0，m:烷(4)的合成179將40g(0.13 mol)白色粉末3及350 mL乙醚加4 2p,up-_r瓢睫巫1口u睚甾烷-3a, 17β二醇*THCNM H G,人反應瓶中,室溫攪拌下滴加86%間氯過(guò)氧苯甲酸(6)的合成- 1600Chinese Joumal of Ner Drugo 2007 : Vol.16 No. 19中國新藥雜志2007年第16卷第19朔將25.8 g(0.056 mol)白色粉末5,二氯甲烷20. 839, 21. 163, 21. 569 , 22. 999, 26. 231, 26.592,33mL,甲醇100mL,加入反應瓶中,室溫攪拌下緩30. 866, 33. 768 , 34. 077, 34. 517, 36. 217, 37.364,慢加入硼氫化鉀10.1 g(0. 19 mo) ,加畢,室溫攪拌37. 543, 43. 393, 44. 799, 45. 537, 45. 812, 53.605,18h,析出白色固體,抽濾,濾餅用水洗,干燥得白色59. 861, 61. 676, 62. 183, 67. 488, 68. 826, 77. 818,固體6(24.6g,收率95.0%),mp: 152-158 C(文169. 314,169.394。獻f']收率:94.0% ,mp: 155~158 C)。討論5 2β,16β-二{1-哌啶基) -3a, 17p-乙酰氧基-5ac雄甾烷(7)的合成在制備化合物3時(shí),筆者按文獻[5],用濃硫將24.6g(0.05 mol)白色固體6及二氯甲烷酸作為催化劑,收率為50%左右,且產(chǎn)物外觀(guān)較234mL,加入反應瓶中,室溫攪拌下迅速加人乙酰氣深,改用對甲苯磺酸代替濃碗酸作為催化劑,收率11.6mL,并進(jìn)行氮氣保護,室溫反應25 h。反應溶提高至80%。液中加人飽和碳酸鈉溶液,直至無(wú)氣泡放出,有機層在制備中間體6的過(guò)程中,文獻[5]采用反應用水洗滌3次,無(wú)水碗酸鎂干燥,濃縮溶劑得黃色膠完畢后,直接倒人水中析出沉淀,過(guò)濾,再經(jīng)鹽酸溶狀固體,用乙腈-丙酮=5:2的混合溶液精制,干燥解加堿析出沉淀的純化方法。但實(shí)際操作中沉淀顆得白色固體7(25.6g,收率94.3%),mp: 136.6~粒很小,不利于過(guò)濾。本實(shí)驗采用先減壓蒸除哌啶,138.8 C (文獻[)1收率:29.0%)。' H-NMR( DMSO-再加水析出沉淀,此時(shí)沉淀顆粒較大,解決了因沉淀df) 8:0.750(s, 3H, C;-CHz),0. 979 (s, 3H, Cio-顆粒小而不利過(guò)濾的問(wèn)題,并且哌啶溶液可以再回CH,), 2.011 (s, 3H, COC2-CH,),2. 197 (s, 3H,收利用。此外,還避免了哌啶與鹽酸形成哌啶鹽酸COCx-CH,),1.467(m, 1H,5a-H),5.191(m,1H,鹽,加堿后仍與產(chǎn)品同時(shí)析出。因此先蒸除溶劑再NC-CH),5. 165(m, 1H, 0C2-CH),3. 426 (d, 1H,純化的方法,不但使成本降低,后處理更加方便,而0C, CH) ,2.243(d, 1H, NC,6-CH),2. 410(m,4H,且有利于中間體的質(zhì)量控制。NC2y,NC2s-2 x CH,)。"C-NMR( DMSO-d)8:12.86,在還原反應中使用價(jià)格較低的硼氫化鉀代替硼12. 96, 19.21, 19.34, 20. 23, 20. 72, 21.16,21.38,氫化鈉,收率與文獻[5]相當。24. 45, 25. 86, 26. 06, 27.11, 29.96, 31. 39,33. 15,制備化合物7時(shí),文獻[5]用乙酰氯乙?；?收33. 76,35. 17,37.09, 40. 07, 44.66, 45. 43,51.50,率僅有29% ,而且未報道詳細反應條件。本實(shí)驗先51. 64, 54.03 , 56. 15, 62. 57, 68.87, 78.00, 169.28,后采用多種方法:一是以丙酮為溶劑,碳酸鉀為縛酸169. 82。劑,加熱回流25 h,幾乎不反應;二是以丙酮為溶劑，6泮庫溴銨(1)的合成DBU( 4-Dimethylaminopyridine)為縛酸劑，DMAP(1,將25.6 g(0.047 mol)白色固體7、溴甲烷90.88 g8-Diazabicyclo[5 ,4 ,0] undec-7-ene)為催化劑,75 C(0. 96 mol) ,乙腈250 mL的混合液中,氮氣保護下，下反應25 h,實(shí)驗發(fā)現目標產(chǎn)物很少,且副產(chǎn)物較于40 C左右攪拌30 h,減壓濃縮,產(chǎn)物經(jīng)酸化氧化多;三是以二氯甲烷為溶劑, Et;N為縛酸劑，DMAP鋁柱層析,用異丙醇-乙酸乙酯=1:1洗脫得油狀為催化劑,75 C下反應25 h,實(shí)驗結果與方法二相物,經(jīng)丙酮精制,干燥得白色固體1(23.2 g,收率似;四是以二氯甲烷為溶劑，室溫攪拌25h后處理67. 4% ),mp:212 ~214 C(文獻51 mp:212 ~215 C)。參照文獻[3,4],得到黃色膠狀固體,雖然此產(chǎn)物可HPLC測純度≥99.0% (歸一化法).H-NMR( DM-直接投入下一步反應,亦可經(jīng)柱層析純化,但前者SO-d.)8:0. 779(s,3H,Cr1-CH,) ,0. 881(s,3H,C,- .不利于目標產(chǎn)物質(zhì)量的控制,后者操作較繁瑣。CH,), 2. 090 (s, 3H, COCx-CH,),2.191 (s, 3H,因此,本實(shí)驗對中間體7的精制條件進(jìn)行摸索,發(fā)COC,s-CH,) ,3. 145(8, 3H,NCx2-CH,),2. 939(s,現用乙腈-丙酮=5:2結晶時(shí),析出產(chǎn)品的外觀(guān)和3H,N"C-CH,),1.415(m,1H,5 a-H),5. 170( m,性狀都很好,這一改動(dòng)不僅操作簡(jiǎn)便,且收率提高1H, NC-CH),5.145 (m, 1H, 0C,-CH),3.391(d,至9中國煤化工1H,OC,-CH),2. 241(d,1H, NC,6-CH),2. 349(m,[作耆HCN M H G:6061518263,副教授,從事藥物4H,NC2%, NCx-2 x CH2 )?！盋-NMR ( DMSO-dg) 8:化學(xué)反管成上乙剛牙無(wú)和數子。聯(lián)術(shù)電12. 961, 17. 081, 19.518, 19. 639, 19. 708, 19. 838，Em:il:9999@ 126. com。一1601 -Chinese Jourmal of New Drugs 2007。Vol.16 No. 19中國新藥雜志2007年第16卷第19期androetane deivaive and proceses for their;即,0287150[P].[參考文獻]1988 -10-19.5] BUCKETT wR. HEWETT CL, ANDSAVAGE Ds. Bromide pan-; and other steroidal neuromuscular blocking agents contai-lationships of neuromuseular blocking agente[J]. Curr Med Chem,ning aetylcholine fragmente[J]. J Med Chem, 1973,16(10);2002, 9: 1507 - 1536.116 -1124.[2] FERGUSON A. BEVAN DR. Mixed neuromuseual biock[J]. An~[6] HEWETT CL, GLASGOW, SAVAGE DS. 2β , 16B-dlamino an-astheia, 1981, 36: 661 -666.drostane: US,35S3212[P]. 1971 -01 -05.[3] SAVAGE Ds, SLEICH T, TAYLOR R. Novel 2β .16p-dlamino-androelanes: EP, 0288102[P]. 1988 - 10 -26.編輯:王宇梅/接受日期:2006-11-20[4] SAVAGE DS, SLEICH T, CARLYLE IG. Novel 2β-marphollno-卡維地洛胃漂浮片的制備和體外釋放杳仁芝' ,任君剛”,金麗娜’,吳高蕾’(1廣州中一藥業(yè)有限公司,廣州510140;2 哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院, 哈爾濱150076;3大連天山藥業(yè)有限公司,大連116036)[摘要]目的:制備卡維地洛胃溧浮片,并通過(guò)紫外分光光度法考察其體外釋放影響因素。 方法:以卡維地洛為模型藥物,分別以羥丙基甲基纖維素K4M (HPMC K4M)、碳酸鈣和羥丙基甲基纖維素KI5M (HPMC K15M)或以十八醇為基質(zhì)制備胃漂浮片,用釋放度測定法考察影響藥物釋放的因素。結果:隨著(zhù)HPMC K1SM或十八醇用量的增加,藥物的釋放顯著(zhù)減饅,CaCO,用量的增加,藥物釋放加快。結論:制備的卡維地洛胃漂浮片溧浮性良好,且能夠達刻緩葬的目的。{關(guān)鍵詞] 卡維地洛;胃漂浮片;釋放度;縵釋[中圖分類(lèi)號] R943.41;R971.94 [文獻標識碼] A [文章編號] 1003 -3734(2007)19 - 1602 -04Preparation and in vitro release of carvedilol stomach buoyant tabletsTA Ren-zhi' , REN Jun-gang' ,JIN Li-na' , WU Gao-lei(1 Guangzhou Zhongyi Pharmaceutical Company Ltd , Guangzhou 510140 , China;2 School of Pharmacy , Harbin University of Commerce ,Harbin 150076 , China ;3 Dalian Tianshan Pharmaceutical Company Ltd , Dalian 116036, China )[ Abstract]Objective :To prepare the stomach buoyant drug delivery of carvedilol and investigatethe drug release by UV. Methods :Carvedilol was used as a model drug with HPMC K4M, CaCO3 andHPMC K15M or octadecanol as matrix materials. The behavior of carvedilol stomach buoyant tablets wasevaluated in vitro by dissolution tests. Results: The increasing of HPMC K15M/oectadecanol and the de-creasing of CaCO, both inhibited the release of carvedilol. Conclusion : Carvedilol stomach buoyant tab-lete showed buoyancy during the whole release process, and provided the sustained release properties.[Key words] carvedilol ;stomach buoyant tablets ;release rate ;sustained release卡維地洛(carvedilol)是一種親脂性芳香氧化丙延長(cháng)藥物在胃內滯留時(shí)間,減少給藥次數,延緩卡維.醇類(lèi)化合物" ,它于1995年9月在美國證實(shí)對原發(fā)地洛吸收,減少引起體位性低血樂(lè )的危險性,達到提性高血壓有治療作用?？诜ňS地洛吸收迅速、完高療效、方便用藥和減少副作用的目的?？ňS地洛全,1 ~2h內藥物達血漿峰濃度,與食物-起服用可其血湖I中國煤化工動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異延緩吸收60 - 135 min,但不影響生物利用度和最高--. 大田，c N M H c制成胃漂浮片有血漿峰濃度[2.3]。且可減少引起體位性低血壓的危望減少干件左開(kāi)。下班地治月你#片目前國內外尚險性?？ňS地洛在胃中吸收良好,制成胃漂浮片以未見(jiàn)有研究報道。