萘普西諾的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joural of Pharmaceuticals 2009, 40 (9)萘普西諾的合成曹亮，李慧'，張愷*，杜玉民'，郭海波”(1.河北醫科大學(xué)藥學(xué)院，河北石家莊050017; 2. 石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，河北石家莊052160)摘要:萘普生與由四氫呋喃經(jīng)HCl開(kāi)環(huán)得到的4-氯-1-丁醇成酯，得到(S)-2-(6- 甲氧基-2-萘基)丙酸-4氯丁酯，最后經(jīng)硝酸銀硝化制得非甾體抗炎藥萘普西諾，總收率約 83% (以萘普生計)。關(guān)鍵詞:蔡普西諾:非甾體抗炎藥: - 氧化氮供體藥物:環(huán)氧合酶抑制劑:合成中圖分類(lèi)號: R971'.1文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (00)09-0644-02Synthesis of NaproxcinodCAO Liang', LI Hui',ZHANG Kail*, DU Yu-min', GUO Hai-Bo2(1. School of Pharmacy, Hebei Medical University, Shjiazhuang 050017; .2. Shijiazhaung Pharma Group NBP Pharmaceutical Co., Ltd, Shjiazhuang 052160)ABSTRACT: Naproxcinod was synthesized from naproxen by esterification with 4-chlorobutan-1-ol to give4-chlorobutyl (S) -2- (6-methoxy-2-naphthy) propionate, followed by nitration with silver nitrate in 83% overall yield(based on naproxen).Key Words: naproxcinod; non-steroid anti- infammatory drug; nitric oxide-releasing drug; COX inhibitor; synthesis萘普西諾(naproxcinod, 1)， 化學(xué)名為(asS)-6-生與10當量的1,4-丁二醇成酯制得(S)-2-(6- 甲氧甲氧基-a-甲基蔡乙酸4-(硝基氧基)丁酯，系法基-2-萘基)丙酸-4-羥基丁酯，再經(jīng)對甲苯磺酰國NicOx公司研發(fā)的一氧化氮供體型非甾體抗炎氯酯化和硝酸鈉硝化制得1,總收率約52% [4。此藥，現已完成I期臨床研究，用于治療骨關(guān)節炎法各步反應時(shí)間均較長(cháng)(如硝化需21 h以上)，中等川。本品對環(huán)氧合酶(COX)的抑制作用與萘普間體須用柱色譜分離，操作較繁瑣。本研究用圖1生(naproxen)相似，但無(wú)后者的胃腸道損害和心所示路線(xiàn):用THF為原料，經(jīng)HCI開(kāi)環(huán)得4-氯-血管方面的不良反應”。1-丁醇(2)，2在濃硫酸催化下與茶普生成酯制得.1主要有以下3種合成方法:①用蔡普生或其3，再經(jīng)硝酸銀硝化制得1，并進(jìn)行了優(yōu)化。制備3酰氯與4-硝基氧基-1-丁醇于0~5 °C下經(jīng)DCC時(shí)，用分水器除去反應中產(chǎn)生的水有利于反應完全，縮合一步制得12]，收率約85%，路線(xiàn)簡(jiǎn)單，但4-后處理時(shí)用2%氫氧化鈉水溶液洗除未反應的萘普硝基氧基-1-丁醇不穩定且不易得，不適于放大生生，無(wú)需柱色譜分離，收率92%。制備1時(shí)，優(yōu)產(chǎn)。②萘普生和乙醇鈉成鹽后與4-氯-1-溴丁烷反化了3和硝酸銀的最佳投料摩爾比為1 : 1.15, 收應，經(jīng)柱色譜分離得到的(S)-2-(6-甲氧基-2-萘率90%。此法操作較簡(jiǎn)單，適于放大生產(chǎn)，總收基)丙酸-4-氯丁酯(3)，再經(jīng)硝酸銀硝化制得1, .率約為83% (以萘普生計)?？偸章始s30% [3,此法成鹽中使用了乙醇鈉等強實(shí)驗部分堿，易引起萘普生外消旋化，副產(chǎn)物較多。③蔡普4-氯-1-丁醇(2收稿日期: 2009-05-06THF(40 ml，0.49 mol)在回流狀態(tài)下通入作者簡(jiǎn)介:曹亮(1987-)， 男，本科在讀生，專(zhuān)業(yè)方向:藥學(xué)。HCI，約5 h后反應液溫度上升至105 °C，停止Tel: 013273116606E-mail: claperun@hotmail.com通HCl。冷卻至室溫，依次用5%碳酸氫鈉水溶液通信聯(lián)系人:張愷(1981-)， 男，講師，從事藥物合成研究。(25 ml)和水中國煤化工流酸鈉干燥，Tel: 0311-86265624E-mail: zhk810728@163.com過(guò)濾，濾液減CNMHG收集82 ~中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40 (9)H3CHAgNO3Brv^ ^CICH3CNHzCO. -OH意HCL <>CH3HO~OH------------------------一ODCCHzCO"H3COOF-ONO2NaNO3HCH;COHO IQ0-CH30、0ao圖11的合成路線(xiàn)(實(shí)線(xiàn)部分為本研究路線(xiàn))84 C/2 kPa餾分，得無(wú)色透明油狀物2(32.8 g,30 °C減壓干燥過(guò)夜,得淡黃色透明油狀物1(9.37 g,62%)(文獻5:收率57%，bp84~85°C/2kPa)。90% )(文獻”: 85% )，純度98.2% (HPLC法)。(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-氯丁酯(3)ESI-MS (m/z): 348. 1[M+H] , 365.1[M+NH4]+,將萘普生(11.5 g, 0.05 mol)加熱溶于苯370.0 [M+Na]+, 386.3 [M+K]+。'H NMR (CDCl,)8:(60 ml)中，加入2(5.9 g，0.055 mol)和濃硫酸1.56(d,J=7 Hz, 3H, CH3), 1.54 ~ 1.64 (m, 4H,(0.5 ml)， 加熱回流1.5 h后繼續分水1 h。冷卻CH2CH2), 3.82 (q,J=8 Hz, 1H, CHCOO), 3.86(s, 3H,至室溫，加入2%氫氧化鈉水溶液(25 ml)后攪OCH3), 4.02 ~ 4.10(m, 2H, COOCH2), 4.24(t, 2H,拌10min，靜置分層。有機層用水(15 mlx3)洗CH2ONO2), 7.08 ~ 7.69(m, 6H,萘環(huán)-H)。滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干溶劑，得無(wú)色結晶狀固體3(14.7g，92%)(文獻 B]:參考文獻: .1] Wallace JL, Viappiani s, Bolla M. Cyclooxygenase-35.8% )，mp 33.6 ~ 35.2 C。ESI-MS (m/z):321.3、inhibiting nitric oxide donators for osteoarthritis [J]. Trends323.3 [M+H]*, 338.3、340.4[M+NH4]*，343.1、Pharmacol Sci, 2009, 30(3): 112-117.345.1[M+Na]，359.2、 361.2[M+K]*。[2] Benedini F, Oldani E, Castaldi G, et al. Process for the萘普西諾(1)preparation of naproxen nitroxyalkylesters: US, 67000113(9.6 g，0.03 mol)溶于無(wú)水乙腈(30 ml)中，[P]. 200403-02.加入硝酸銀(5.8g,0.035mol)的無(wú)水乙腈溶液[3] Del Soldato P. Nitric esters having anti-inflammatory and/oranalgesic activity and process for their perparation: WO,(15 ml)，避光攪拌下回流5.5 h, TLC[展開(kāi)劑:9509831 [P]. 1995-04-13.乙酸乙酯-石油醚(1:5)]顯示反應完全后冷卻[4] Belli A, Cannata V, Fonduca T, et al. New process: WO,至室溫，減壓蒸干溶劑。剩余物中加入二氯甲烷03045896 [P]. 2003-06-05.(35 ml)，攪拌10 min,過(guò)濾，濾液減壓蒸干溶劑。5] 樊能廷.有中國煤化工工大學(xué)出版社,加入無(wú)水乙醇(50 ml)，經(jīng)活性炭脫色后減壓蒸干，1995: 46.MHCNMH G