氯雷他定的合成

●150●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2006, 37 (3)氯雷他定的合成許惠鋼，楊健*， 呂秀陽(yáng)(浙江大學(xué)材料與化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310027)摘要: 2- 氟基-3-甲基吡啶經(jīng)Riter反應、烷基化、氰化得到2-氰基-3-[2-<(3- 氯苯基)乙基]吡啶，在PPA/P:Os作用下閉環(huán)后和N-乙氧羰基-4-哌啶酮偶合制得氯雷他定，總收率39%。關(guān)鍵詞:氯雷他定:抗組胺藥物:合成中圖分類(lèi)號: R976文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2006) 03-0150-02氯雷他定(loratadine，1)， 化學(xué)名為4-(8- 氯-吡啶(5)，再經(jīng)格氏反應、閉環(huán)及乙氧羰基化得到5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-亞1，總收率37%[4,但閉環(huán)需用HF/BFs和特殊的反基)-1-哌啶羧酸乙酯，1988 年由美國先靈葆雅公司應儀器。也有報道12.5)用5經(jīng)水解、 酰氯化、付-克在比利時(shí)上市。1可選擇性拮抗外周H受體，臨床反應和羰基偶合得到1，但總收率僅20%。本研究主治過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、瘙癢性皮膚病及其它參考文獻5.0，將5在PPA/P:Os作用下直接閉環(huán)得.過(guò)敏性皮膚病1.21。6,繼而在TiCl./Zn催化下與N-乙氧羰基-4-哌啶酮文獻341用2-氰基-3-甲基吡啶(2)經(jīng)Ritter反應、偶合得1(圖1)。改進(jìn)后的1總收率為39%。烷基化、氰化得到2-氰基-3-[2-(3-氯苯基)乙基].CH3yC1-BuOH__CIN H-SO4C o2) cla .CH.CI3 NHBu'NHBu' 4Cl1CMg-< N-CH;HFIBFsCIC0OEt .21HC1~CH3CH3CINaOH1)SOC2COOE:COOEtF02)AICI.CS22n.TCL4OHPPA. P:2Os圖11的合成路線(xiàn)按文獻[2~ 41操作，制得棕色固體5,收率72%實(shí)驗部分(以2計)，mp 72~74C(文獻[2~4: 收率69%，2-氰基-3-[2-(3-氯苯基)乙基]吡啶(5)mp 72~73C)。8-氯-5,6-二氫苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶.收稿日期: 2005-04-0611-酮(6)作者簡(jiǎn)介:許惠鋼(1977)， 男，碩士，從事藥物合成研究。Tel: 013575727675"中國煤化畢為84%， 73ml，通訊聯(lián)系人:楊健(1967)， 女副教授，博士，從事藥物及E-mail: hzblackman@zju.edu.cn0.441CNMHGg， 0.07mol)， 攪中間體的合成。至均m人.g, u.uvn,同溫繼續攪拌反Tel: 0571-85899578, 013867441628E-mail: jyangfz2000@ yaboo.com應8h，TLC顯示反應結束后冷卻，慢慢加入水中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(3)●151●(125m1)，加濃氨水(280m1)調至pH 7,用氯仿參考文獻:( 100ml, 50m1)萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，1] DuBuske LM. Second-generation antihistamines the risk of濾液蒸干，剩余固體用乙酸乙酯-正己烷-石油醚ventricular arhuthmias[J]. Clin Ther, 1999, 21 (2): 281-28(1 : 1 :3)重結晶，得淡黃色晶體6(11.7g,77.9%)，mp 98~101C (文獻[2] 100~101C)。2] 蘇熠東,吳范宏.8-氣-10,11.二氫-4- 氮雜-5H-二苯并[a,b]_-環(huán)庚酮的合成[J]. 華東理工大學(xué)學(xué)報，2002, 28(6):'HNMR確證結構。665-667.氯雷他定(1)[3] Schumacher DP, Murphy BL, Clark JE, et al. Superacid6(4.2g，17mmol) 和N-乙氧羰基-4-哌啶酮cyclodehydration of ketones in the production of tricyclic(3.1g，0.02mol) 溶于THF (50ml)，攪拌加入鋅粉antihistamines[J]. J Org Chem, 1989, 54(9): 2242-2244.(7.5g，0.12mol)， 0'C 慢慢加入TiCl4(4. 8ml, .4] Schumacher DP, Park F, Murphy BL, et al. Process for pre-0.04mol)，加完后升溫至回流反應2.5h，TLC顯示paring piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes oraza-derivatives thereof[P]. US: 473 1447, 1988-03-15.反應完成后加入水(200m1)和甲苯(100ml)，有機層5] Stampa A, Camps P, Rodriguez G, et al. Process for the prepa-用濃氨水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,濾液減壓濃ration of loratadine[P]. US: 6084100,. 2000-07-04. (CA縮，剩余固體用丁醚重結晶，得白色晶體1(4.6g,2000. 133: 73940)70%)，mp 134.5~ 136C(文獻:收率68%[s，mp[6] Vllani FJ. Novel aza-dibenzo[a,d]cycloheptene derivatives134~ 136C[51)。'HNMR確證結構。[P]. US: 3326924, 1967-06-20.Synthesis of LoratadineXU Hui-Gang, YANG Jian*, Lu Xiu-Yang(College of Material Science and Chemical Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027)ABSTRACT: Loratadine was synthesized from 2-cyano 3-methylpyridine via Ritter reaction, alkylation and cyanidationto give 2-cyan-3-[2- (3-chloropheny) ethyl] piperidine, which subjected to cyclization in presence of PPA/P:Os and thencoupling with N-ethoxycarbonyl 4-piperidone. The overall yield was 39%.Key Words: loratadine; antihistamine; synthesisSCIENTIFICSIPI2006年3月27~29日北京湖北大廈U P D A TE 上海醫藥工業(yè)研究院2006第二屆國際精細化工技術(shù)培訓制藥精細化工產(chǎn)品的研發(fā)和放大生產(chǎn)如果您向往歐美的市場(chǎng)，向往以最低的成本、最快的時(shí)間解決化學(xué)合成和放大工藝中的技術(shù)問(wèn)題,那么ScientfieUpdate和.上海醫藥工業(yè)研究院信息中心在國內合辦的“制藥精細化工產(chǎn)品的研發(fā)和放大生產(chǎn)”就是您的必修課程。參加培訓的學(xué)員將得到一本500頁(yè)的“化學(xué)工藝培訓教材”，該教材在海外被譽(yù)為制藥化工的“圣經(jīng)”，在歐美的單獨售價(jià)為600美元。培訓結束授予學(xué)員Scientific Update和英國皇宏化學(xué)學(xué)會(huì )理理結l業(yè)證書(shū)。參加者每位注冊費人民幣5500元，其中包括講義費600美金H中國煤化工0元，含午餐和茶點(diǎn)，住宿自理，主辦方可代為預訂賓館。為保證培訓質(zhì)量，本培訓C NMH Gt.聯(lián)系人:徐虹，電話(huà)/傳真: 021-62897076/ 021-62890581, E-mail: training@ pharmadl.com