頭孢吡普的合成進(jìn)展

第35卷第4期河北化工Vol.35 , No.42012年4月HEBEI HUAGONGApr.2012頭孢吡普的合成進(jìn)展李曉康,吳沙沙,張勇(河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院,河北石家莊050018)摘要:頭孢吡普為廣 譜頭孢菌素類(lèi)抗生素,其抗菌譜包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐萬(wàn)古霉素金葡球菌(VR-SA)等,應用前景廣闊,屬于“第五代”頭孢菌素類(lèi)抗生素。介紹了其合成方法。關(guān)鍵詞:頭孢菌素;頭孢吡普;合成路線(xiàn)中圖分類(lèi)號:R 978.1'1;R 914.5文獻標識碼: A文章編號: 1003- -5095<2012)04-0017-03Progress on the Synthesis of CeftobiproleLI Xiao-kang, WU Sha-sha, ZHANG Yong(College of Chemical Engineering, Hebei University of Science & Technology,Shijiazhuang 050018,China)Abstract: Ceftobiprole is a broad spectrum cephalosporine antibiotic with activity against methillin-resistant Staphylo-coccus aureus (MRSA) and Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA), and has an extremely extensive appli-cation prospect in the market, so it has been considered as a mumber of the fifth-generation cephalosporine antibiotic.Tointroduce its synthetic routes.Key words:cephalosporine; ceftobiprole; synthetic route頭孢吡普(Ceftobiprole,1)化學(xué)名稱(chēng)為(6R,孢菌素類(lèi)抗生素,其抗菌譜包括耐甲氧西林金葡菌7R)-7-{ [(22)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-(MRSA)和耐萬(wàn)古霉素金葡球菌(VRSA)等,是目前基)-2-(羥亞胺基)乙?；鵠氨基}-8-氧唯一對MRSA和VRSA有效的頭孢菌素類(lèi)抗生素,代- -3-{(E)-[(3'R)-2-氧代-(1,3'-二吡咯烷基)- 3-亞其應用前景廣闊,被看作“第五代”頭孢菌素類(lèi)抗生基]甲基}5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧素的一員2。酸,是由瑞士巴塞利亞制藥公司(BasileaPharma-1在結構上由7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),經(jīng)7-ceutica)和強生公司(Johnson & Johnson)共同研發(fā)位氨基改造成(2Z)- -2-(5- 氨基-1,2,4-噻二唑-3-的新型頭孢類(lèi)抗生素。BasileaPharmaceutica申請基)-2-(羥亞胺基)乙酰氨基;3-位乙酰氧基甲基改的頭孢吡普注射劑2008年先后在加拿大、瑞士獲造成(3'R)-2-氧代-(1,3'-二吡咯烷基)- 3-乙烯基。準上市(商品名分別為Zeftra田、Zevtera@),可用于因此,其合成即圍繞這兩點(diǎn)展開(kāi),區別在于改造的治療復雜性皮膚及皮膚軟組織感染。1為廣譜頭先后順序,合成路線(xiàn)見(jiàn)附圖。os ,OMer oM，OMe_ SOCl;: MeOH、H2NOH-HC1日H2N-H2O/MeOHEtN: THF中國煤化工收稿日期: 2012-02-08MHCNMHG作者簡(jiǎn)介:李曉康(1991-) ,男,本科生,專(zhuān)業(yè)方向為制藥工程。通訊作者簡(jiǎn)介;張勇(1972-),男 ,副教授,專(zhuān)業(yè)方向為藥物化學(xué),E-mail:zhangyong@hebust.edu.cno●18●河北化工Hebei Chemical Industry第35卷NoOH;EOH~OC的BaN;MeCN ,Me.N).CH-NH Ph.CHN(10)MF,NH2NHC0OHHCHOiEySiH「TFACooHBO、H;PdCNOH:H,O”IFABu (| EySH” NBS20TPA: EySiHNeOHCOOH=o NH.OHK;CO22TFAtBuOKBocHNCO.CHPhrCO2CHPh2NaOHCOyCHPzH2Co.CHPI2mCPBACO.CHPh236附圖頭孢吡普的合成路線(xiàn)1合 成路線(xiàn)1(先進(jìn)行7-位氨基的改造)甲基亞胺基)乙酰胺]-3- (羥甲基)-3-頭孢烯-4-羧.1 母核的改造10.41酸二苯甲酯(12)。12在2,2,6,6-四甲 基哌啶氧化物用DMF作溶劑,頭孢母核7-氨基- -3-(羥基甲(TEMPO)或MnO2作用下羥甲基被氧化成醛基生成基)- 3-頭孢烯-4-羧酸(9)與活性硫酯(8)在四甲基13。13 與季劍中國煤化工下發(fā)生Wittig胍存在下縮合,在頭孢母核的7-位接上取代?；?反應,在頭孢YHCN M H G基乙烯基取然后在二氯甲烷中用二苯基重氮甲烷(10)處理得代基,然后在三乙基硅烷和三氟乙酸作用下脫去保到7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)- 2(2)-(三苯護基生成1。第4期李曉康,等:頭孢吡普的合成進(jìn)展1.2 側鏈的合成14.5)2.2 側鏈的合成4)活性硫酯(8)是以2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑- 3-以4-氯J酰氯(20)為起始原料,在NBS作用下基)2(Z)-甲氧基亞胺基乙酸(2)為起始原料,與氯發(fā)生a -溴代生成2-溴-4-氯丁酰氯(21),21與Boc化亞砜反應生成酰氯后和甲醇成酯得化合物3。3保護的(R)-3-氨基吡咯烷(23)在堿性條件下成環(huán)生與鹽酸羥胺在甲醇水溶液中加熱回流得4,4和三苯成24。24在三氟醋酸和三乙基硅烷條件下脫去?；燃淄榉磻?,5在氫氧化鈉的醇溶液中水解護基生成25。25與氯甲酸烯丙酯(26)在K2CO催化生成化合物6。6和二硫化合物(7)在乙腈中用亞磷下生成二吡咯烷化合物(27)。另外,化合物27也可酸三乙酯處理即可得到活性硫酯(8)。由3-(R)-氨基吡咯烷-1-羧酸烯丙酸酯(36)和2-季鱗鹽(19)是以2,4-二溴丁酰溴(14)溴-4-氯丁酰氯(21)在NaOH堿性催化下成環(huán)得和(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(15)為原料,在堿性到。在二氯甲烷中,化合物27用三苯基膦處理即可條件下環(huán)合生成二吡咯烷化合物(16),16用三苯基得到季鱗鹽(28)。膦處理得季鱗鹽(17)。使用Pd/C作催化劑,在H2參考文獻條件下17脫芐基,再與Boc酸酐(18)反應生成19。[1]崔玉彬，蔣曉磊,曹勝華.在研廣“譜頭孢菌素類(lèi)抗生素的新進(jìn)展[J].1.3 母核的合成回中國抗生素雜志, 2010, 35(12): 881 889.母核(9)是由7-氨基頭孢烷酸(7-ACA,11)在[2] 張春英,胡海峰.新型抗耐甲氧西林金葡菌抗生素研究進(jìn)展[]世堿性條件下水解得到。界臨床藥物, 2011, 32(9): 548 -51.[3] Hebeisen P, Hilpert H, Humm R. New process for the preparation of2合 成路線(xiàn)2(先進(jìn)行3-位改造)vinyl-yprrolidinone cephalosporine derivatives [P].WO:200190111,2.1母核的改造782001-11-29.季鱗鹽(28)與頭孢母核(29)在叔丁醇鉀催化[4] Wagman A s, Moser H E.Carbacepaem beta-lactam antibiotics[P].W0:2010/030810,2010- 03-18.下發(fā)生Wittig反應,在頭孢的3-位接上取代二吡咯[5] Rogers-Evans M. Preparation of N- proteted-prroline-lactam烷基團,生成3-頭孢烯化合物(30) ,再在二氯甲烷substituted phosphonium salts [PI.WO:2002/014332,2002- 02 -21.中用三氟乙酸脫去保護基,得7-氨基頭孢化合物[6]汪洪湖一種制備頭孢呋辛酸的方法[PI.CN:102093909(31)。31與活性硫酯(8)在DMF中進(jìn)行縮合反應得2011-01-27.到7-乙酰氨基衍生物(32) ,32經(jīng)處理脫去烯丙氧甲[7] Angehm P, Hebeisen P, Heinze krauss I, et al. Vivyl ProlinecepaloporinsIP.US:5981519, 199-11-9.?；腿郊谆蟮玫?。[8] Paul S, Georg T. Process for producing cephalosporin derivatives(PI.季鐒鹽(28)也可以和(2R,6R,7R)-7-(叔丁氧甲US:6384214,2002- -5-7.酰氨基) -3-甲酰-2-頭孢烯-4羧酸二苯甲酯(33)發(fā)[9] Ghetti P, Hebeisen P, Heubes M. New crystal polymorphs of cefobi-生縮合反應得2-頭孢烯化合物34。34在二氯甲烷prole(P].WO:2010/072672. 2010-07-01.中用三苯氧磷和間氯過(guò)氧苯甲酸處理,發(fā)生硫原子的氧化和雙鍵的重排,得亞砜化合物35,隨后用三(致謝:本項目由河北科技大學(xué)大學(xué)生科技立溴化磷進(jìn)行脫氧化得3-頭孢烯化合物30。項活動(dòng)資助)■(.上接第16頁(yè))[5]陳婷梅,王亞平,陳地龍，等.人參總皂苷誘導K562細胞凋亡的實(shí)驗研究[J.中草藥，2003, 34 (3):2 352 -2371.[6]Lee SJ, Sung J H, Moon C K, et al. Antitumor activity of anovel gin-[1]Bae E A, Han M J, Choo M K, et al. Metabolism of 20 (S)-and 20seng saponin metabolite in human pulmonary adenocarcinoma cells(R)-ginsenoside Rg3 by human intestinal bacteriaand is relation toresistant to cisplatin[J]. Cancer Ltt,1999, 144(1):39-43.in vitro biological activities[J]. Biol PharmBull, 2002, 25(1):58 -63.[7] Wang W , Zhao Y Q , Elizabeth R, et al. 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