氨曲南的合成

●728●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(10)氨曲南的合成鄧啟華1”，張宏"”，黃文才'*(1.四川大學(xué)化工學(xué)院，四川成都610065; 2. 四川化工職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川瀘州646005)摘要: trans-3(S)- 氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基磺酸和頭孢他啶側鏈活性酯經(jīng)酰胺化、脫叔丁酯基得到a-型氨曲南。溶于無(wú)水乙醇后經(jīng)脫色、過(guò)濾，加入少量β-型氨曲南的晶種，于5~ 10 C劇烈攪拌7 h后過(guò)濾，得到純度99.5%的β-型氨曲南，溶劑乙醇殘留量為0.3%。關(guān)鍵詞:氨曲南:抗生素; 純化;晶型轉化:合成中圖分類(lèi)號: R978.1*1文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2009) 10-0728-03Synthesis of AztreonamDENG Qi-hual", ZHANG Hong', HUANG Wen-cail*(I. School of Chemical Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065; 2. Sichuan College of Chemical Technology, Luzhou 646005)ABSTRACT: trans-3 (S) -Amino-4-methyl-2-oxoazetidine-1-sulfonic acid was amided with the activated thioesterof ceftazidime side chain and deprotection to afford a form aztreonam, which after dissolution in ethanol, decolorizationand filtration, seeded with β-form aztreonam and stirred for 7 hat5- 10 °C to give β-form aztreonam with 99.5% purityand 0.3 % residual ethanol.Key Words: aztreonam; antibiotic; purification; crystalline form transformation; synthesis氨曲南(aztreonam, 1)， 化學(xué)名為[2S-[2a,亞乙基]氨基]氧基]-2-甲基丙酸，是由美國施貴3β(Z)]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-寶公司研發(fā)的非典型β-內酰胺類(lèi)抗生素，1984年4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代首次在意大利上市，臨床主要用于治療由敏感的革收稿日期: 2009-06-09蘭陰性菌引發(fā)的感染,包括肺炎、胸膜炎、腹腔感染、作者簡(jiǎn)介:鄧啟華(1969-)，男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:藥物及膽道感染、骨和關(guān)節感染等,尤適用于尿路感染[1.2]。中間體的合成。通信聯(lián)系人:黃文才(1975-)， 男，博士，講師，從事藥物化學(xué)研目前市售的1原料藥外觀(guān)大都呈淡黃色，溶劑乙醇殘留量超標(>0.5%)，主要原因是轉晶Tel: 028-85405221E-mail: hwc@scu.edu.cn過(guò)程中析晶太快所致。文獻[3.1用trans-3(S)-氨參考文獻: .3-cyanophenyl) thiazole derivative: JP, 10045733 [P].[1] Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Bautista-Garcia P, et al.1998-02-17.Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in[6] Tanabe M, Minojima T, Matsumoto K. Production ofrats with fructose induced metabolic syndrome [J]. Am Jthiobenzamide derivative: JP, 11060552 [P]. 999-03-02.Physiol Renal Physiol, 2008, 294(4): F710-F718.[7] Hasegawa M, Komoriya K. Cyano compound and its2]張 媛.抗痛風(fēng)藥Febuxostat [J]. 藥學(xué)進(jìn)展，2005, 29(3):production: JP, 6345724 [P]. 1994-12-20.141-142.[8] Watanabe K, Tanaka T, Kondo S, et al. Production of[3] 陳艷,羅字,呂偉.非布索坦的合成[J].中國醫藥工業(yè)雜志, 2009, 40(1): 1-5.new production intermediate therefor: JP, 6329647 [P].[4] 武緘,王春輝,李松,等抗痛風(fēng)藥物Febuxostat的合成1994-11-29.[J]. 藥物化學(xué)雜志, 2008, 18(4): 259-262.9] Minojima 1中國煤化I-yanpheny)5] Watanabe K, Yarino T, Hiramatsu T. Production of 2- (4-alkoxy-thiazole derMHCNMHGS-26.中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009, 40(10)●729●基-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基磺酸(2)和型，得到的β-1中溶劑殘留高達1%~ 2%，而且頭孢他啶側鏈活性酯，即(Z)-2-[ (2-氨基噻唑-4-轉型時(shí)間短,無(wú)法經(jīng)活性炭脫色和過(guò)濾膜除菌過(guò)濾，基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亞甲胺基氧基]-2-難以實(shí)現無(wú)菌原料藥生產(chǎn)(4。②先將0-1轉化為三甲基丙酸叔丁酯(3)經(jīng)酰胺化反應得[2S-[2a,3β乙胺鹽，無(wú)菌處理后加入鹽酸調節pH使β-1析出，(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-但會(huì )影響產(chǎn)物純度[41。③a-1于5~ 10 °C溶于50氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)氨基]-2-氧代亞倍無(wú)水乙醇中，經(jīng)活性炭脫色、粗濾、無(wú)菌過(guò)濾后，乙基]氨基]氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(4)，4在緩慢升溫至50~ 55 °C析出β-1,不易控制，且產(chǎn)25%~39%三氟乙酸水溶液中脫除叔丁基得到a-品中乙醇含量大于0.5% 67。本研究對轉晶工藝進(jìn)型的1，再經(jīng)晶型轉化得到β型的1(圖1)，其中行了改進(jìn)，對a-1的乙醇溶液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾后，控轉晶的工藝條件對產(chǎn)品的外觀(guān)和溶劑殘留影響較溫于5~ 10 °C加入β-1晶種，快速攪拌5~ 7 h,大。1有a、β、γ和δ4種晶型[5)，其中a-晶型含過(guò)濾即得β-1,純度99.5% (HPLC法)，乙醇殘留有7%~ 14%的水，穩定性較差，因此需轉化為無(wú)量為0.2%~ 0.35% (GC法)，外觀(guān)為白色固體，水的β-晶型，以利于貯藏。文獻中有以下轉型方符合美國藥典31版原料藥的要求。法:①于55~60 °C下將a-1溶于無(wú)水乙醇中轉H2N、CHEtsN, THF-H2O.SO3HH3COOBu-t23HN-H2N-CH3、CH3 .CF3COOHCHzCH2OHβ-SOzH60 CH3CH,C^ COOBu-tH;c^ COOH4a.-1圖1 β-1的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分攪拌20 min后加入3(30 g, 62.7 mmol)，約30min[2S-[2cx,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑后固體全溶。再加入3(28 g, 58.5 mmol)，攪拌基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮雜環(huán)丁烷基)(約4.5 h)至TLC顯示反應完全。加2 mol/L鹽氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧基]-2-甲基丙酸酸調至pH4~5，30 C下減壓蒸去THF,加入水.叔丁酯(4)(350 m1)和乙酸乙酯(300 m1)。分除乙酸乙酯相。2(25 g，139 mmol)加至1 L燒瓶中，加入水相加2 mol/L鹽酸調至pH4~ 5，用乙酸乙酯THF (400 ml)、三乙胺(25 ml)和水(15 ml)，冰水(100 mlx2)洗滌，30 °C下減樂(lè )蒸夫殘留的乙酸乙浴冷卻下攪拌20 min。加入3(15 g, 31.3 mmol),酯，剩余物中中國煤化工至溶。冰水YHCNMHG●730●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2009，40(10)浴冷卻，攪拌下緩慢加入2 mol/L鹽酸(約10 ml)純度99.5% (HPLC法)，溶劑乙醇殘留量0.3%調至pH2,析出白色固體，繼續攪拌30 min, 0~ (GC 法)，符合美國藥典31版。'H NMR (DMSO-3 C靜置過(guò)夜。 抽濾，濾餅用冰水 (40 mlx2) 洗滌，d)δ: 1.42(d, J=6.0 Hz, 3H, 2*-CHCH), 1.48[s, 6H, .減壓干燥，得白色粉末狀固體4(50.5 g，74% )。C(CH3)2], 3.71(d,J=4.5 Hz, 1H, 2'-CH), 4.15 (br直接用于下步反應。s, 2H, NH2), 4.50(d, J=3.8 Hz, 1H, 3'-CH), 6.94(s,氨曲南(a-型)1H, CH), 9.34(d, J=8.0 Hz, 1H, CONH)。'H4(40 g，81.4 mmol)加至1 L燒瓶中，加入水NMR (DMSO-d6+D20) 8: 1.40(d,J=6.0 Hz, 3H,(350 ml)和三氟乙酸(120 ml)，攪拌下緩慢升溫.2'-CHCH), 1.48 (s, 6H, C(CH)2), 3.81(d,J=3.7 Hz,至60 C，全溶(約25 min)后繼續保溫反應4 h,1H, 2'-CH), 4.45(d,J=2.4 Hz, 1H, 3'-CH), 6.96(s,至TLC顯示反應完全。加入活性炭(2 g)，攪拌1H, CH)。X-粉末衍射結果與文獻[5]一致。10 min后經(jīng)硅藻土過(guò)濾，濾餅用熱水(20 mlx2)洗滌。合并濾液和洗液，減壓蒸去三氟乙酸。剩余物參考文獻: .冷卻至室溫，冰水浴中攪拌析晶3 h。抽濾，濾餅[1] 崔紅利,陳東風(fēng).氨曲南的臨床應用[J].現代醫藥衛生,用冰水(100 ml)洗滌，加至冷丙酮(100 ml)中，2008, 24(13): 1983- 1984.攪勻后抽濾，濾餅減壓干燥，得白色固體a-1，含2] 孫玉剛,傅小平.氨曲南的藥理作用及臨床應用[J]. 中國水量約14%~ 16% (卡爾-費休法)，扣除水分為醫院藥學(xué)雜志，1991, 11(7): 307-310.26.6g,收率75%。[3] Gyollai V, Meszaros Sos E, Szabo C, et al. 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Method for色固體β-1(16.5 g, 83%)，mp 226~227 °C (文producing beta form of crystalline anhydrous aztreonam:獻[5]: 228 C)，[a]5 -27.8*(c 1, H2O)[文獻(美WO, 2003018578 [P]. 2003-03-06.國藥典31版): [a]B" -26° ~ -32° (c 0.5, H,0)]。S40-51 CBr. 催化光氧化反應制備芳基羧酸新法Hirashima S者起協(xié)同作用，可制得單一的非對映異 構體。7 例收率98%，等[Synlett, 2009, (12): 2017]de% >99%。芳香酮或a-苯乙醇在氧氣和催化量的CBr, (0.2eq)存在下，[林快樂(lè )摘]經(jīng)400w汞燈照射，發(fā)生光氧化反應得到相應的芳基羧酸。位阻大的收率低，10 例中8例收率66%~ 88%。S40-53乙烯 基疊氮化物的簡(jiǎn)易制備方法Telvekar VN等[孟祥國摘][Tetrahedron Lett, 2009, 50: 5056]a.,B- 不飽和羧酸、[二(三氟乙酰氧基)碘]苯、NaN, 和640-52 非金屬催化劑高立體選擇性催化還原亞胺Guizetti S四乙基溴化銨(TEAB)在CH,C,中室溫反應得到相應的乙烯等[Org Lelt, 2009, 11: 2928]基疊氮化物，8例收率70%~ 88%。飽和羧酸不反應。若反應0°C，以二氯甲烷為溶劑，(1R,2S)-N-(4- 氯吡啶-2-甲酰時(shí)不加TEAB，則制得的是a.,B-不飽和?；B氮化物，2例收基)麻黃堿可催化三氯硅烷與手性亞胺的還原反應，得相應的率86%~ 883%。中國煤化工手性胺。反應的立體選擇性由底物和催化劑的手性決定，若兩MHCNMHG [茅迪摘]