頭孢雷特的合成

中國抗生素雜志2009年9月第34卷第9期文章編號:1001 -8689(2009 )090553-03頭孢雷特的合成黃君勤雷慶王佃龍(上海醫藥科技發(fā)展有限公司， 上海201203)摘要:本文創(chuàng )造性 地合成了新活性酯8,繼而由活性酯8順利地完成了頭孢雷特合成,該法可操作性良好,收率較高,適于大規模制:備頭孢雷特。關(guān)鍵詞:頭孢雷特; 合成; 活性酯中圖分類(lèi)號:R978.1*9文獻標識碼: ASynthesis of ceforanideHuang Jun-qin，Lei Qing and W ang Dian-long(Shanghai Pharmaceutical Science and Technology Development Co.，Lid.，Shanghai 201203)ABSTRACT Active ester 8 was prepared creatively and used in the synthesis of ceforanide. Excellent yield andconvenient operation made it be suitable to large scale manufacturing.KEY WORDS Ceforanide; Synthesis; Active ester頭孢雷特( Ceforanide, 1)是-種非腸道使用的半- -定的報道[2-5)。在這些合成報道中,有些以化合物合成廣譜抗生素,其殺菌活性是對細菌細胞壁的生物4為關(guān)鍵中間體與7-位側鏈的酸在縮合劑的作用下,合成具有抑制作用,而且對一些β-內酰胺酶具有高度于低溫下進(jìn)行縮合反應,該步反應的缺點(diǎn)是反應條件穩定性,不容易被β-內酰胺酶所破壞。體外革蘭陰性比較苛刻,一是需要較低的溫度,二是需要嚴格的無(wú)水菌如大腸埃希菌、克雷伯菌、奇異變形桿菌、普羅威登條件,這些都增加了制備頭孢雷特的難度,不利于大規菌、檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細菌、傷寒沙模的生產(chǎn);也有3.7位都對接上后,用氫化的方法還原門(mén)菌、淋病奈瑟球菌,革蘭陽(yáng)性菌如葡萄球菌、肺炎鏈疊氮來(lái)合成最終產(chǎn)物的，這種方法當然更不適于工業(yè)球菌、A型和B型鏈球菌、草綠色鏈球菌,厭氧菌如梭化生產(chǎn)了。本研究主要著(zhù)眼于頭孢雷特的大規模生桿菌、梭狀芽孢桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等都有抗產(chǎn),創(chuàng )造性地合成了7-位側鏈的活性酯8,使得中間體菌活性,大多數脆弱擬桿菌株耐藥,但對一些其它擬桿4與7-位側鏈的縮合反應變得容易且操作簡(jiǎn)便,該步菌也顯示抗菌活性。收率高達85% ~90% ,極利于工業(yè)規模的生產(chǎn)。其合體外對革蘭陰性菌如大腸埃希菌、克雷伯菌、奇異成路線(xiàn)如圖1及圖2所示。變形桿菌、普羅威登菌、檸檬酸桿菌流感嗜血桿菌、腸1結果與討論桿菌科細茵、傷寒沙門(mén)菌、淋病奈瑟球菌,革蘭陽(yáng)性菌中間體4與氨甲基苯乙酸的對接,可以在縮合劑如葡萄球菌肺炎鏈球菌、A型和B型鏈球菌、草綠色的作用下順利進(jìn)行,如專(zhuān)利報道,在低溫下轉變成酸酐鏈球菌,厭氧菌如梭桿菌、梭狀芽孢桿菌、消化球菌、消將苯乙酸進(jìn)行活化后就可順利對接,單步收率可達化鏈球菌等都有抗菌活性,大多數脆弱擬桿菌株耐藥,70% ~80%。不過(guò),該步反應的缺點(diǎn)是反應條件比較但對一些其它擬桿菌顯示抗菌活性?？量?需要較低的反應溫度和無(wú)水條件,增加了制備頭文獻主要針對頭孢雷特的制劑及藥理活性進(jìn)行了孢雷特的難度反中的此郫會(huì )依據當時(shí)反應條件控制報道" ,至于頭孢雷特的合成,在一些專(zhuān)利里給予了程度中國煤化工模的生產(chǎn)。YHCNMHG收稿日期: 2009-07-22作者簡(jiǎn)介:黃君動(dòng).男,生于1964年,藥學(xué)碩士,高級工程師。E mail; huangjq@ 263. net●554●頭孢雷特的合成黃君勤等HyBFg-Ez20Active ester8_OAc _COOHCOoH N-N2 (7ACA)NHCFgCOOHs頭孢雷特的合成NHBocCOOH BO2O ,COOM .p-ntophenotNO2圖2活性酯的合成在頭孢菌素類(lèi)產(chǎn)品的合成中,7位氨基與側鏈的乙酯重結晶進(jìn)行提純,方便運輸儲存和使用。對接,通常是先將側鏈酸進(jìn)行活化然后再跟母體對接。至此,本文找到了一種方便且溫和的合成頭孢雷在這些活化的方法中,主要有酰氣法、混酸酐法和活性特的方法,為頭孢雷特的工業(yè)化生產(chǎn)打下了堅實(shí)的基酯法。通過(guò)查閱文獻,提示硝基取代苯酚所形成的酯礎。有一定的反應活性(6-9],在頭孢雷特的合成中可以用.2實(shí)驗部分對硝基苯酚來(lái)活化取代的苯乙酸,在這種推理的指導熔點(diǎn)未經(jīng)校正,熔點(diǎn)儀為上海物光儀器廠(chǎng)生產(chǎn),型下,本文用叔丁氧羰基保護鄰位的氨基后,在二環(huán)己基號WRR。核磁共振儀為Mercury Plus-400 型,內標為碳二酰亞胺(DCC)的作用下順利地合成了取代苯乙四甲基硅(TMS)。紅外檢測儀為IR-622 ( WDL/KBR)酸的對硝基苯酯，并用該酯作為中間體4的?；噭?，型,美國Nicolet 公司。質(zhì)譜儀為61 10 Quadrapole LC結果發(fā)現該反應在很溫和的條件下以很高的收率(接MS型, Agilent Technologies公司。高效液相色譜儀為近90%)得到了預期的產(chǎn)物頭孢雷特中間體5,再經(jīng)簡(jiǎn)Shimadzu DQ-58 型。元素分析儀為Vario EL,單的脫保護就得到了最終產(chǎn)物頭孢雷特。Elementar公司。頭孢菌素類(lèi)母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)在乙腈文中涉及的已知化合物均測定了核磁共振氫譜,及三氟化硼乙醚作用下與巰基四氮唑酸3順利反應,所得數據與已知化合物吻合,固體測定了熔點(diǎn)。新化以95%的高收率得到中間體4,該反應條件溫和,冰浴合物測定了四大光譜數據。冷卻即可達到很好的效果。筆者曾嘗試過(guò)堿性條件下(1)3-[(1-羧甲基)四氮唑-5~巰基]甲基-7-氨基-的水相反應,結果不很理想,收率只有60%左右。原4-頭孢烷酸(4)在 2000ml的反應瓶中加入108. 8g因是,在此反應條件下需要加熱,而溫度升高的情況(0.4 mol)7-ACA ,560ml乙腈和64g 5-巰基-1H-四氮唑下,7~ACA容易水解開(kāi)環(huán)導致收率下降。乙酸,攪拌下慢慢滴加170.4g三氟化硼乙醚,加完后活性酯8的制備是以氨甲基苯乙酸6為原料,經(jīng)升溫至50C并保溫反應4h。反應結束后用冰浴冷卻叔丁氧羰基保護,再縮合成酯即得活性酯8,兩步反應至0~5C ,用濃氨水將體系的pH值調至4.0~4.2,有均為反應條件溫和的反應?；衔?在水和四氫呋喃固體析出,繼續攪拌約0.5h,過(guò)濾,固體用水洗滌一的混和溶劑里,在弱堿性條件下與二碳酸二叔丁酯次,再用甲醇浩海(3 x 200ml)_所得固體經(jīng)干燥，得(Boc酸酐)可順利反應以90%的收率得到化合物7,142g中國煤化工95%。熔點(diǎn): 177C化合物7經(jīng)干燥后與對硝基苯酚在DCC的作用下順( dec.HCN M H G0-d6) δ7. 18 (br,利成酯8,收率90%?；衔?是一個(gè)新化合物,性狀2H),5.04 (s, 2H), 4.89 (d, J=4.8 Hz, 1H),為白色粉末狀固體,對水和空氣均較為穩定,可用乙酸4.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.414.09 (AB, J=13.2中國抗生素雜志2009年9月第34卷第9期●555●Hz, 2H), 3.71-3.45 (AB, J=18.3 Hz, 2H)。的pH值為8到9,加完后繼續攪拌至原料消失,減壓(2)3-[ (1-羧甲基)四氮唑_5~巰基]甲基-7-[2-(2-蒸掉THF,冷卻至5~10C,用濃鹽酸調體系的pH值叔丁氧羰基氨基甲基)苯基]乙酰氨基4.頭孢烷酸(5)為1.5~2.0,攪拌約2h,過(guò)濾,冷水洗滌,真空千燥的在1000ml的反應瓶中加人350ml乙腈和200ml水，白色固體140g,收率88%。熔點(diǎn):113.4 ~ 114. 8再加入37.2g(O.1 mol)化合物4,冷卻至0~59 ,滴加C,'H-NMR (400 MHz, CDCI,) δ 8.15 (br, 1H),30ml三乙胺,攪拌至澄清,慢慢加入活性酯8,用三乙7.32-7.22 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 3.71 (s, 2H),胺調節體系的pH值為7.5~8.0,加完后升溫至20~1.46 (s, 9H)。25C ,攪拌,TIC跟蹤(或HPLC跟蹤)至中間體4消(5)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯乙酸對硝基苯酯失,約7h反應結束。用4mol/L的鹽酸調體系的pH(8)在500ml的反應瓶中加入200ml乙酸乙酯和值為5.0~5.5,用約300ml乙酸乙酯萃取一次,水層26.5g(0.1 mol)化合物7,以及13.9 g對硝基苯酚,保在減壓下蒸掉有機溶劑后,加入20g活性炭脫色(約持溫度為20-25C ,慢慢加人23g(0. 11 mol) DCC,加.30min) ,過(guò)濾除掉活性炭,水層冷卻至5 ~ 10C,用.完后繼續攪拌約4h,過(guò)濾,濾餅用20ml乙酸乙酯洗4mo/L的鹽酸將體系的pH值調至1.5 ~2. 0,慢慢攪滌,減壓濃縮至有固體出現為止,加人300ml石油醚，拌30 ~ 60min ,過(guò)濾,冷水洗滌,所得固體經(jīng)真空干燥,冷卻至10~15C,攪拌Ih,過(guò)濾,少量石油醚洗滌,真得51g淡黃色粉末狀固體,收率89%。熔點(diǎn):145C空干燥得34g白色固體,收率90%。HPLC純度:(dec. ),' H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 89.12 (d, J99. 72%。熔點(diǎn):106~108C,IR (KBr), 3347.9 (s),=8.7 Hz, 1H), 7.25~7. 18 (m, 5H), 5.64 (dd, J2989.2, 2933.2, 1758.8 (s), 1681.6 (s), 1521. 6=4.8, 8.7 Hz, 1H), 4.41 ~4.18 (AB,J=13.2 Hz，(s) cm'; MS, 287 (100), 331 (69), 270 (45), 3862H),4.15 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.75 ~3.53 (AB,J(M, 6%); 'H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.29=18.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。(d, J=8.78 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.78 Hz, 2H),(3)3-[(1-羧甲基)四氮唑-5~巰基]甲基-7-[2-(2-7.36~7.25 (m, 5H), 4.21 (d, J=6.34 Hz, 2H),氨甲基)苯基]乙酰氨基4頭孢烷酸(1)在 500ml的4.11 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)。"C-NMR (100 MHz,反應瓶中加入10ml三氟醋酸,冷卻至0~5C,攪拌下.DMSO-d6)，δ =28.3, 38. 3, 42. 8, 79. 7, 122. 4,慢慢加入4.04g(7.5 mmol)化合物5,加完后繼續攪拌125.1, 128.2, 128.3, 129.6, 131.0, 131.3, 137.2,約60min,TLC檢測化合物5已消失,加入300ml乙醚，145.3, 155.3, 155.6, 169.2。元素分析,計算值:C .攪拌20min,過(guò)濾。所得固體用200ml乙腈和50ml水62. 17,H5.74,N 7. 25;實(shí)測值:C 62. 28,H 5. 79,N的混和液溶解,加人10g活性炭,攪拌30min后,過(guò)濾。7.18。濾液用濃氨水調節體系的pH值為5.0~5.5,加人.參考文獻1000ml乙腈,慢慢攪拌下析出白色固體,體系在5 ~[1] Integrated res technology le， Betaines as adjuvants to10C下攪拌30~60min,過(guò)濾.固體用少量乙腈洗滌，susceptibilty testing and antimicrobial therapy [ P ].真空干燥,得3.5g白色粉狀固體,收率90%。熔點(diǎn):EA002808, 2002.178. 5C (dec. ),'H-NMR (DMSO-d6) δ9.41 (d,J=[2] Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Lid. , Improved process8.0Hz, 1H), 8.57 (br, 2H), 7. 40 (d, J=6.8 Hz,for the preparation of ceforanide in pure form [ P ].1H), 7.26~7.38 (m, 3H), 5.54 (dd, J=4.8 andW02008010043, 2008.8.4 Hz, 1H), 4. 944.83 (m, 3H), 4.27 (d, J=[3] Lim G M F, Endo M, Production of 7-<2-aminomethylpheny-12.8 Hz, 1H), 4. 16~4.04 (m, 3H), 3.78 ~3.60lacetamido )-3-( 1-carboxymethyltetrazol-ylthiomnethyl )-3-cephem4-carboxylic acid [ P]. Bristol-Mayers Company,(AB, J=14.6 Hz, 2H), 3.59~3.42 (AB, J=17.8US4243803, 1981; US4118563, 1977.Hz, 2H). IR (KBr): 1780, 1700, 1655 cm~'(4)2-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯乙酸(7)在[4] Sleezer P D, Smith R R. Purifcation of ceforanide [P].Bristol-Mayers Company, US4448958, 1984.2000ml的反應瓶中加入400ml水和250ml四氫呋喃(THF) ,加入100g2-氨甲基苯乙酸,升溫至30 ~35C,中國煤化Inhylborane. New route用6 mol/L 的氫氧化鈉溶液將體系的pH值調至8到YHCN M H Gm Soe, 1971, 93, 43299,慢慢滴加二碳酸二叔丁酯( Boc20)的THF溶液~ 4330.(156g溶于250mlTHF中),用氫氧化鈉溶液保持體系(下轉第574頁(yè))●574●中國抗生素雜志2009年9月第34卷第9期菌引起的臨床感染,對減少或延緩耐萬(wàn)古霉素耐藥葡binding prolein 4 in expression of vanconmycin resistance among萄球菌的出現將產(chǎn)生難以估量的深遠影響。clinical isolates of oxacillin resistant Stophylococcus awreus[J].Antimicerob Agents Chemother, 200, 45:3070 ~ 3075.參考文獻[10] Fridkin s K. Vancomyein-intremediate and reistant Saphylo-coccus aureus: what the infectious disease specialist needs to. [1] Hiranatsu K, Aritaka N, Hanaki H, et al. Dissemination inknow[J]. Clin Infet Dis, 2001, 32:108 ~ 115.5Japanese hospital of strains of Staphylococcus aureus[11] Tenover F C, Biddle J W. Lancaster M V. Increasing resistanceheterogeneously resistant to vancomycin [ J]. Lancet, 1997,to vancomrycin and other glycopeptides in Staphylococcus aureus350 (12): 1670 ~ 1673.[J]. Emerg Infert Dis, 2001 ,7:327 ~332.[2] GOLDRICK B. First reported case of VRSA in the United[12] Linden P. Use of lineolid for Gram -positive ifctions[].States[J]. Am J Nuts ,2002 , 102(11):17. .Infect Med, 2002, 19 (1):25. .[3]馬筱玲,王敬華,李華,等.異質(zhì)性萬(wàn)古霉素耐藥葡萄球菌[13] Ament P w, Jamshed N, Home JP. Linezolid: its role in分離及生物學(xué)特性觀(guān)察[J].中華微生物學(xué)與免疫學(xué)雜志，the treatment of gram -positive, drug- resistant bacterial2004 ,24,(7):583 ~355infections[J]. Am Fam Physician, 2002, 65 (4): 663.[4] Moore M R,Perdreau Remingon F, Chambers H F. Vancomyein[14] Cazzola M. Advances in the research and development oftreatment failure associated with heterogeneous vanconmyeinchemotherapeutic agents for respiratory tract bacterialintermediate Sauplhooccu aureus in a patient with endocarditisinfections[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2001, 14 (5): 367. .and in the rabbit model of endocarditis[J]. Antimicrob Agents[15] Curis G, Gemell. Susceptibility of a variety of clinicalChemother, 2003, 47:1262 ~ 1266.isolates to linezolid: a European inter-country comparison[5]王敬華, 馬筱玲,劉勵軍,等.異質(zhì)性萬(wàn)古霉素耐藥金黃色[J]. J Antimierob Chemother, 2001 ,48 (1): 47.葡萄球菌的抗生素后效應[J].江蘇醫藥,2006,32(12):[16] Tubau F, Femandez-Roblas R, Linares J, et al. In vitro1142 ~1144activity of linezolid and I1 other antimicrobials against 566[6] NCCIS performance standards for antimicmial susceptibilitycliniceal isolates and comparison between NCCIStesting[S]. Siteenth informational supplement , 2006 , M100-microdilution and Etest methods [ J ]. J AntimicrobS16 :48Chemother, 2001, 48 (4): 675.[7]王敬華，馬筱玲,耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌的耐藥機制[17] Hayden M K. Insights into the epidemiology and control of和檢測方法[J].國外醫學(xué)臨床生物化學(xué)與檢驗學(xué)分冊，infection with vancomycin resistant enterococi. [J]. Clin2004 ,25(3) :269 -271.Infect Dis, 2000, 31: 1058 ~ 1065.[8]王敬華,劉勵軍姚輝華,異質(zhì)性耐萬(wàn)古霉索溶血葡萄球菌[18] Noble W C, Virani z, Cree R C A. Co-transfer of的抗生素后效應研究[J].中國抗生素雜志,2006,31(9):vancomycin and other resistance genes from Enterococcus532 ~535. .facalis NCTC 12201 to Staphlococcus aureus[J]. FEMS[9] FinanJ E, Archer GL, Pucci M J, et al. Role of peicilinMicrobiol Le, 1992, 93:195 ~ 198.(上接第5555頁(yè))[6] Miklos B, Vincent du V. A method of synthesis of long chains[8] De Tar D F, Delahunty C. Ester aminolysis: new reactionusing a synthesis of oxytocin as an example[J]. J Am Chemseries for the quantitative measurement of sterie eect[]. JSoe, 1959, 81, 5688 ~ 5691.Am Chem Soc, 1983, 105, 2734 ~ 2739.[7] Miklos B, Vincent du V. Synthesis of a biologically active [9] Bashkin J K，Gard J K，Modak A S. Synthesis andanalog of oxytocin, with phenylalanine replacing tyrosine[J].characterization o[ mucleoside peptides: toward chemicalJ Am Chem Soc, 1959, 81, 6072 -6075.ibonucleases[J]. J Org Chem, 1990, 55, 5125 ~5132.中國煤化工MYHCNMHG