醋氯芬酸的合成

中國藥師2006年第9卷第12期China Pharmacist 2006, Vol.9 No. 12●研究報告●醋氯芬酸的合成楊靜華甘斌章雁程文香曹振威(湖北省醫藥工業(yè)研究院武漢 430061)摘夏目的:合成醋氯芬酸。方法:以氯乙酸為原料,和苯甲醇進(jìn)行酯化反應合成氯代乙酸芐基酯,再經(jīng)縮合、氫解反應制得目標化合物。結果:改進(jìn)了合成工藝,總收率達到75% ,較文獻收率提高35%。結論:該方法原料價(jià)麋易得,工藝操作簡(jiǎn)便,適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞醋氟芬酸;非 甾體抗炎藥;合成中圖分類(lèi)號:R914.5文獻標識碼:A文章編號:1008-0492(200612-1113-02Synthesis of AceclofenacYang Jinghua, Gan Bin, Zhang Yan, Cheng Wenxiang, Cao Zhenwei (Hubei Pharmaceutical Industry Institute, Wuhan 430061 ,P. R.China)ABSTRACT Objective: To synthesize aceclofenac. Method: Aceclofenac was synthesized from chloroacetic acid and benzyl alcoholby esterifcation to give benzyl chloroacetale , which subjected to condensation and hydrogenolysis. Result: The synthetic process wasimproved and total yield was 75%，which was 35% higher than that reported in the literature. Conclusion: The raw materials in thisroute is cheap. The improved sythesis has advantages of convenient operation and is suitable for industrial production.KEY WORDS Acelfenac; NSAIDs; Synthesis醋氯芬酸( acelofenac, 1) ,化學(xué)名為2-[(2,6-二氯苯得1,總收率39.6%。本文改用以氯乙酸(2)為起始原料,經(jīng)基)氨基]苯乙酸羧甲酯,是安全性較好的非甾體抗炎新氯代乙酸芐基酯(4)制得1 (見(jiàn)圖1),避免了對眼睛刺激性藥"。1992 年在西班牙首次上市,用于緩解風(fēng)濕性關(guān)節炎、極強的溴代乙酸芐基酯?；衔?的制備,文獻[2]后處理類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和強直性脊椎炎等引起的炎癥和疼痛。時(shí),蒸除溶劑后,加入乙醚,過(guò)濾、水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、濃1998年列人歐洲藥典和英國藥典，已在英、德法、西班牙等縮、經(jīng)已烷提洗后再結晶，熔點(diǎn)67 ~69 C,操作比較繁瑣。20多個(gè)國家上市。實(shí)驗中還發(fā)現產(chǎn)物呈油狀物,分離結晶困難。本文在減壓回文獻23]報道醋氯芬酸的制備是以溴乙酸為起始原料，收溶劑后,直接用甲醇精制,得到熔點(diǎn)為78 ~80 C結晶?；c苯甲醇(3)進(jìn)行酯化反應，制備澳代乙酸芐基酯,然后和合物1的精制,文獻[21用甲苯,本文改用乙酸乙酯。2-[ (2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉(5)縮合,生成2-[(2,6-采用改進(jìn)后的新工藝,原料價(jià)廉易得,操作簡(jiǎn)便,成本降二氯苯基)氨基]苯乙酸(羧苯甲酯基)甲酯(6) ,再經(jīng)氫解制低,總收率達75% ,較文獻收率提高了35%。本工藝已投入作者簡(jiǎn)介:楊靜華,女,研究員,從事藥物合成研究。Tel : (027 )885287 E-mail : yanginghua502@ 163. com一的質(zhì)量標準,我們選擇原研廠(chǎng)家提供的質(zhì)量標準溶出速率比A快。為參照,在同一標準下對3個(gè)不同廠(chǎng)家的制劑進(jìn)行3.4試驗 數據表明B、C制劑的體外溶出特性與A考察。制劑無(wú)統計學(xué)差異,但與體內的生物等效性是否相3.2 從表1可知,3個(gè)藥廠(chǎng)的依巴斯汀片的百分標關(guān)還需進(jìn)-一步考察。示含量和含量均勻度均符合規定" ,其中原研廠(chǎng)家參考文獻A的百分標示含量高于國內B、C兩廠(chǎng)的制劑含量(A>C> B),含量均勻度的優(yōu)劣順序為C>B>A。1進(jìn)口 藥品注冊標準[S]. JX200301513.3從表3.4溶出參數的統計學(xué)分析結果可知,國中國藥典[S].2005 年版.二部.附錄V D中國藥典[S].2005年版.二部.附錄X C內廠(chǎng)家(B和C)生產(chǎn)的依巴斯汀片的溶出參數(Tso、TJ)與原研廠(chǎng)家(A)的參數無(wú)統計學(xué)差異(P>中國煤化工容出度參數的運算程序0.05);m(斜率)值存在顯著(zhù)的統計學(xué)差異(P