唑來(lái)膦酸的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(11)●543●文章編號:1001-8255(2003)11-0543-02唑來(lái)膦酸的合成萬(wàn)嶸，汪海波(南京工業(yè)大學(xué)理學(xué)院輕化工程系,江蘇南京210009)摘要:咪唑和氯乙酸乙酯通過(guò)非均相反應合成咪唑乙酸乙酯,酸性水解得到咪唑乙酸鹽酸鹽,和三氯化磷、磷酸反應后再水解制得唑來(lái)膦酸。原料價(jià)廉易得.操作簡(jiǎn)便,反應總收率36%。關(guān)鍵詞:唑來(lái)膦酸;高鈣血癥;合成中圖分類(lèi)號: R979. 9文獻標識碼:A唑來(lái)膦酸(zoledronic acid,1),化學(xué)名為[1-羥參考文獻[4],用咪唑與氯乙酸乙酯在堿存在下,以二基-2-(1H-咪唑- 1基)亞乙基]二膦酸- -水合物,是氯甲烷為溶劑在親核取代催化劑作用下進(jìn)行N-烷美國諾華公司開(kāi)發(fā)的高鈣血癥-線(xiàn)治療藥,于2000 .基化反應生成咪唑乙酸乙酯(2),酸水解生成咪唑乙年8月29日首次在加拿大獲準上市,具有起效快、酸鹽酸鹽(3)。將3與三氯化磷、磷酸以氯苯為溶劑作用時(shí)間長(cháng)、用藥時(shí)間短及耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。但合成進(jìn)行反應,水解后即可得到1。該法原料價(jià)廉易得，原料咪唑乙酸國內外均無(wú)銷(xiāo)售，且已有合成工操作簡(jiǎn)便,反應總收率36%。反應式如下:藝[~3]存在收率低、操作繁瑣、成本高等缺點(diǎn)。本文HQOHK_CO,CyHC() PC,Hro.(_)-a:N- -CH5. H20H2O.(2)HCI. H2OHCH2COOCHLCH3CHCO0H23渣用二氯甲烷(50 mlX2)洗滌,合并濾液及洗液,先實(shí)驗部分常壓后減壓蒸除溶劑,再減壓蒸餾收集134~咪唑乙酸乙酯(2)138C/0.67~0. 80 kPa餾分，得到無(wú)色油狀物2咪唑(68 g，1. 0 mol)、氯乙酸乙酯(120 ml,(116 g, 75. 4%)。TLC[展開(kāi)劑:二氯甲烷石油醚1.1 mol)、碳酸鉀(156 g, 1.1 mol)、二氯甲烷(800(2:1)]顯示單一斑點(diǎn)。ml )和親核取代催化劑(3g),回流反應3h。過(guò)濾,濾咪唑乙酸鹽酸鹽(3)2(100g, 0.65 mol)與9 mol/L鹽酸(1 L)回流收稿日期:2002 05-14.反應4 h。反應畢,減壓蒸至近干,加入少量乙醇后作者簡(jiǎn)介:萬(wàn)嶸(1969),男. 講師,從事醫藥及精細化學(xué)品的合析晶,過(guò)濾,濾餅用乙醇重結晶得到白色晶體3成與開(kāi)發(fā)。Tel :025- 3587440(85g，81. 7%),mp 194~ 195C(文獻印]: 193 ~E- mail :jswanrong@ 163. com195 C),含量≥99% (高氯酸法滴定)。Synthesis of DeferiproneGAO Li-Mei,SONG Dan- Qing'*ZHANG Zhi-Nan2(1. Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical S中國煤化工1 College, Beijing 100050;2 Beijing Union Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences .MHCNMHG*. Brjin 100ABSTRACT:Deferiprone, a new oral medicine of iron-cnelauing agent was synthesized from 3- -hydro-xy- 2- methyl-4- pyridone via hydroxyl protection with benzylchloride, N- methylation and deprotection in anoverall yield of 49%.Key Weferiprone ; thalassaemia; synthesis●544●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003 .34(11)唑來(lái)膦酸(1)大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版), 1987 , 26<6):723-727.3(80g, 0.5 mol)、磷酸(40ml, 0. 6 mol)、三氯[2] Gil s, Zaderenzo P, Cruz F, et al. lmidazol-1-ylalka-化磷(80 ml, 0. 9 mol)和氯苯(240 ml),于100C反noic acids as extrinsic HNMR probes for the determi-nation of intracellular pH，extracellular pH and cell .應2 h。分液除去氯苯,加入9 mol/L鹽酸(240 ml,volume[J ]. Bioorg Med Chem ,1994,2(5):305-314.2.16 mol),回流3h。反應畢加入活性炭脫色,濾液鄭志兵,謝云德,李松.2-(1- 咪唑基)乙酸的新法合冷卻后加入丙酮(1500ml),析晶后過(guò)濾,得白色粉成[J].中國醫藥工業(yè)雜志.2003.34(10):494.末狀粗品,用水重結晶后干燥至恒重,得白色晶體1汪海波.反應型阻燃劑四氯對苯二酚衍生物的合成及(84.8 g, 58. 5%),mp 237~239C(文獻[6]:收率在不飽和樹(shù)脂中的應用[J].精細化工,2000,17:729-41%,mp 239C),含量≥99%(HPLC歸一化法)。732.元素分析(C;HpN2O,Pe●H.O)實(shí)測值(理論值)/%:C20. 71(20. 70), H 4. 15(4. 17),N 9. 56(9.66)，P 21. 35(21.proved and convenient procedure for the synthesis of35)。HNMR(0. 01 mol/L NaOH的D.O溶液)8:4.30(t，1-substituted imidazoles[J]. Chem Pharm Bull, 1983，2H,CH2) ,6.72(s,1H,"CH),7. 08(s,1H, 'CH),7.58(s,1H,31(4):1213- 1221."CH)。[6] Jaeggi KA， Widler L. Preparation of substitutedheterocyclylalkylidenediphos phonic acid as calcium參考文獻:metabolism regulators [P]. US: 4939130, 1990- 07-03.[1]陳安齊，廖聯(lián)安.N-1-烷基咪唑衍生物的合成[J].廈門(mén)(CA 1991,114:P62355)Synthesis of Zoledronic AcidWAN Rong,WANG Hai-Bo(Dept. of Light Chemical Engineering， College of Sciences, Nanjing University of Technology, Nanjing 210009)ABSTRACT:Zoledronic acid was synthesized from imidazole and ethyl chloroacetate by heterogeneousreaction and hydrolysis to give imidazol- 1 -acetic acid hydrochloride which reacted with phosphorus trichlo-ride and phosphoric acid followed by hydrolysis with an overall yield of 36%.Key Words : zoledronic acid; hypercalcemia of malignancy (HCM); synthesis消息世界制藥原料中國展(CPhIChina2003)吸引全球目光由歐洲博聞?dòng)邢薰竞椭袊t藥保健品進(jìn)出口商會(huì )主辦、上海博華國際展覽有限公司協(xié)辦的“2003年世界制藥原料中國展(CPhI China 2003)”將于2003年12月8日至10日在上海光大會(huì )展中心隆重登場(chǎng)?，F已有來(lái)自美國、法國、英國、德國、日本等20多個(gè)國家的近100家企業(yè)確認參展,其中如Roquette、BimSiframGroup、DSM、Slovenia、EDQM等著(zhù)名企業(yè)已連續幾屆參展，另外有近30%的海外展商為首次來(lái)華參展。國內的石家莊制藥集團.華北制藥集團、哈藥集團.東北制藥總廠(chǎng)和廈門(mén)邁克制藥集團等龍頭企業(yè)都加大了特裝展位,魯抗集團,?？辜瘓F、華曙制藥、上海迪賽諾、九洲藥業(yè),橫店集團等360多家國內大中型企業(yè)亦悉數登場(chǎng),展出面積較去年增加了30%,真正成為業(yè)界不可錯失的品牌盛會(huì )。為使海內外客商能預先了解展會(huì )信息,主辦單位在今年年初出版《展覽快訊1》的基礎上,匯集9成以上的參展商資料,精心編制了《展覽快訊I》,并將于10月中旬送至國內外客商的手中。為使海外客商及時(shí)快速進(jìn)入會(huì )場(chǎng)洽談,主辦方將提前一個(gè)月向海外客商寄送入場(chǎng)證,同時(shí)在展覽入口專(zhuān)辟境外客商和VIP觀(guān)眾綠色通道。主辦方規范周到的服務(wù)將幫助參展商和觀(guān)眾在3天的展期內滿(mǎn)載而歸。S34-62醛 a位的鈀催化芳基化Terao Y等[TetrahedronS3中國煤化工:制備乙酰胺Bez G[SynthLett,2002 ,43:101]MHCNMH G醛和溴代芳烴，以Pd(OAc)2/P(t Bu)3作催化劑，自次應用新鮮制首的碘化鋁/醋酐在乙腈溶液中回流K2CO3或Cs2CO;作堿,在二口烷中反應2~4 h,生成相應1.5h還原?；B氮化物,可直接轉化為乙酰胺。12 例收率的a芳基取代醛,11例收率50% ~82%。70%~90%。且對醚.酯和硝基無(wú)影響。[金衛東摘周偉澄校][黃志紅摘]