氯沙坦的合成

Chinese Jourmal of New Drugs 2006 , Vol.15 No. 22中國新藥雜志2006年第15卷第22期氯沙坦的合成湯莉',蔣青峰',曲彩紅2(1南方醫科大學(xué)南方醫院藥學(xué)部,廣州510515;2 中山大學(xué)附屬第三醫院藥劑科,廣州510630)[摘要]目的:探索氯沙坦新的合成方法。 方法:以戊腈為原料,經(jīng)3步反應制備中間體4,以2-氟基-4'.甲基聯(lián)苯為原料,經(jīng)3步反應制備中間體8。中間體4與8經(jīng)N-烷基化反應、還原反應、脫三苯甲基合成了目標化合物氯沙坦。結果:目標物經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜和元素分析確證其化學(xué)結構,以戊腈計總收率達51. 8%。結論:該方法原料易得,操作簡(jiǎn)便,易于工業(yè)化生產(chǎn)。[關(guān)鍵詞]氯沙坦;血管緊張素II;藥物合成 .[中圖分類(lèi)號] R916. 42;R972. 4[文獻標識碼] A[文章編號] 1003 -3734(2006)22 - 1948 -03Synthesis of losartanYANG Li' ,JIANG Qing-feng' ,QU Cai-hong2(1 Department of Pharmacy, Nanfang Hospital, Nanfang Medical University,Guangzhou 510515，China; 2 Department of Pharmacy, The Third Hospital ofSun Yat-sen University, Cuangzhou 510630, China)[ Abstract] Objective: To simplify a synthetic procedure of losartan. Methods: An intermediate2-butyl-4(5 )-chloroimidazole-5(4)-carboxaldehyde (4) was prepared from pentanitrile via a three-stepprocess. Additional intermediate N-( triphenylmethyl ) -5-[ 4'-( bromomethyl) biphenyl-2-yI ] tetrazole(8) was obtained from 2-cyano 4'-methyl-biphenyl via a three-step process. The target product losartanwas synthesized by the combination of compound 4 to compound 8 via steps including N-alkylation, reduction and detritylation. Results: Chemical structures of intermediate and target products were verifiedby IR, 'HNMR, MS and EI. The total yield of the target product was 51. 8% ( calculating from pentani-trile). Conclusion: This synthetic procedure with accessible starting materials and easily manipulation isworthy for the further pilot manufacture.[ Key words ] losartan; angiotensin I ; drug synthesis氯沙坦( losartan)化學(xué)名為2-丁基-4-氯-5-(羥甲等特點(diǎn)而廣泛應用于臨床"。據文獻[2-01報道及結基)-1-[2*-(1H-四氮唑-5-)聯(lián)苯基-4-]甲基咪唑,是第合國內原料供應情況,我們以戊腈(1)為原料,通過(guò)對1個(gè)上市的非肽類(lèi)血管緊張素I受體阻滯劑，因其作氯沙坦合成中間步驟的研究和改進(jìn),合成了目標化合用廣泛,降壓作用顯著(zhù)，對腎功能影響小及服用方便物氯沙坦,其反應路線(xiàn)見(jiàn)圖1。plHNtCH(CH2hCN-CHOHIC + CH.cr)CoCHHNCHCOHCH.N . Ch.ch)C- N.:coo .POCL_OMF. CHCHhCH.CHHsC:NHC、H.CNa 1- CPh,1. EtN-HCI.DMFNBS.VAZOX.CCL ，2 NanN,HCl2 Ph.CC,nHexaneCH:(CH)5-CH.OHCH2OH1. Bu,NBrNOH.CcHsHC中國煤化工2. NaBH。YHCNMHG910圖1氯沙坦的 合成路線(xiàn)一1948 一Chinese Joumal of New Drugs 2006 . Vol.15 No. 22中國新藥雜志2006年第15卷第22期合成實(shí)驗部分取化合物6溶于200 mL丙酮溶液中,加入熔點(diǎn)用毛細管法測定,溫度未經(jīng)校正。紅外光3.8g NaOH(95 mmol),攪拌,1 h后加入50 mL水譜用Nicolet Impact 410型紅外光譜測定儀測定，和100 mL正己烷,再分批加入三苯基氯甲烷KBr壓片。核磁共振氫譜用BrukerACF一300MHz(25. 7 g,92 mmol) ,控溫30 C反應4h。反應液冷至型核磁共振儀測定,TMS為內標。質(zhì)譜用Nicolet-5 C ,過(guò)濾,濾餅水洗至中性,正已烷潤洗,真空干燥，FTMS 2000型質(zhì)譜儀測定。元素分析用vario EL得化合物7,稱(chēng)重41.3g,收率96% ,mp:167 ~ 169 C。CHNS-0元素分析儀測定。6 1.三苯甲基-5-(4'-溴甲基聯(lián)苯基-2-)四氮唑(8)11-甲 氧基-1-亞胺戊烷(2)的合成的合成50 g戊腈(0.6 mol)溶于30 mL甲醇中,攪拌下冷取31. 0g化合物7(65 mmol) ,12.0g N-澳-丁二至0C。通人氯化氫氣體于10 C條件下反應6.5 h,酰亞胺(67.5 mmol) 和2.0 g偶氮二異丁腈(12保持此溫度繼續反應2h,得淺黃色黏稠狀液體2。mmol)加入到450 mL四氯化碳中,加熱溶解后,回2 N,羧甲基戊脒(3) 的合成.流反應3h,冷至40 C過(guò)濾,濾液減壓蒸干得淡黃色取43g甘氦酸(0.57 mol)溶于280 g 25%甲醇固體,加人冷乙醚研磨,冷至0~5 C,過(guò)濾，干燥得鈉(1.3 mol)溶液中,攪拌下冷至0C。將2滴加到34g化合物8,收率94% ,mp:138 ~ 140 C。上述溶液中,攪拌并控制溫度5 C以下,滴畢用7 2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1-[2'-(1-三苯甲基-四氮25%甲醇鈉調pH至9.5。5 C保溫2h后,升溫至唑基-5-)聯(lián)苯基-4-]甲基瞇唑(9)的合成30 C繼續反應18 h,減壓蒸餾除去甲醇。加人甲取4%的NaOH水溶液100mL加人到240mL苯,抽濾，干燥得白色固體3,稱(chēng)重71.1 g,收率苯中,攪拌,依次加入2.5g四丁基溴化銨,7.8g化79% , mp:198.5 ~201 C。合物4(42mmol),28g化合物8(44.84mmol),控溫32-丁 基-4-氯-5~羰基咪唑(4)的合成和精制30 C攪拌24h。用水(50 mLx2)洗滌,收集有機取123g三氯氧磷(0.81 mol)溶于甲苯中,攪拌層,加入2.5g硼氫化鈉(66 mmol),升溫至40C,滴下冷至0 C。分批加人105.4 g化合物3(0.67加12.6mL甲醇,滴畢反應5h。用水(50 mL x2)洗mol),控制反應10 C以下,30 min后升溫至80 C。滌,分離有機層,蒸去苯后加人100 mL乙酸乙酯,回滴加58g二甲基甲酰胺( DMF,0.79 mol),滴畢,攪流重結晶,冷卻過(guò)濾，干燥得白色固體粉末9,稱(chēng)重拌,回流2h,反應液傾入冰水中,用40% NaOH溶23 g,收率94% ,mp:167 ~ 169 C。液調pH至1.5。二氯乙烷提取(400 mLx2),有機8氯沙坦(10)的合成層用飽和氯化鈉溶液洗,無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸氮氣保護下,取9.2g化合物9(14 mmol)溶于去溶劑后,加入16.7%焦亞硫酸鈉水溶液375m[,21mL甲醇中,攪拌,冷至5C,加入7mL3.4mol-L"'控溫65 C ,攪拌反應8h后,加人10 mL醋酸,活性炭的鹽酸,控溫10~20 C下攪拌反應3 h后,加入脫色，濾過(guò),濾液用40% NaOH 溶液調pH至8.5,室5mL甲醇,30C保溫1h,10mol.L-'氫氧化鈉溶液.溫析晶,過(guò)濾得黃色固體(化合物4粗品129.8g)。調pH至13。減壓蒸去甲醇,加入30mL水和14mL.用異丙醇-水混合溶劑重結晶,活性炭脫色,得黃白苯,攪拌,分層,去除甲苯,水相經(jīng)甲苯洗滌后,加人色固體111.3g,收率78.9% ,mp:92 ~93 C。12 mL乙酸乙酯和1.3 mL乙酸,攪拌1 h后,放置冷45-(4'-甲基-聯(lián)苯基-2-) 四氮唑(6)的合成和精制卻過(guò)夜,過(guò)濾,濾餅水洗,抽干后加入到40mL乙酸乙在氮氣保護下,取21.4 g 2-氰基-4"-甲基聯(lián)苯酯中,攪拌30 min,抽濾,濾餅真空干燥得化合物10,(111mmol)和20.0g三乙胺鹽酸鹽(145mmol)溶稱(chēng)重5.18g,收率88. 5% ,mp:183 ~ 184 C。' H-NMR于50mLDMF溶液中，攪拌,加入9.3g疊氮化鈉，(DMSO-d6)8:7.48 ~ 7. 80(m,4H),7. 08(d,2H),加熱回流反應24h后,降溫至90 C ,滴加70 C的水7.04(d,2H),5. 24(s,2H),4.34(s,2H),2.50(t,100 mL,滴畢,冷卻至40 ~45 C ,2 mol.L-'鹽酸調pH2H),1.47(m.2H).1.26(m.2H),0.81(t,3H)。至2-3。冷至10 C,過(guò)濾，濾餅水洗至中性,真空干FAB中國煤化工234, 392, 330。IR燥,得茶色固體。甲苯重結晶,活性炭脫色,得灰白色(KBHCNMHG81,1603.74。元素固體6,稱(chēng)重23 g,收率87% ,mp:145~148 C。分析(C22 H23 CIN。O),理論值(實(shí)測值,%):C 62.495 1-三苯甲基-5-(4'-甲基-聯(lián)苯基-2-)四氮唑(7)的(62. 52),H5. 44(5.66) ,Cl 8.40(8. 20)。- 1949 一Chinese Journal of New Drues 2006 ,Vol.15 No. 22中國新藥雜志2006年第15卷第22期易于工業(yè)化生產(chǎn)。討論[作者簡(jiǎn)介]楊莉(1975-)女,碩士,主管藥師,主要從事有關(guān)化合物4的合成,徐進(jìn)宜等[7]報道,以戊晴新藥研究開(kāi)發(fā)工作。聯(lián)系電話(huà):(020)62787236 , E mail:nfy-為原料合成亞氨酯(1)后,與液氨在加熱加壓條件ang@ 126. com。下反應,產(chǎn)物與二羥丙酮縮合,再經(jīng)鹵代、氧化共5[參考文獻]步反應合成4。用氨氣代替液氨,改用甲醇為溶劑，使得中間產(chǎn)物2-丁基-5(4)-(羥甲基)咪唑的收率[1] LOA L, WAGSLAFF」. Anlona, losartan plasinm; a review ofits pharmacology , elinical eficacy and tlerabilily in the manage-有所提高?？紤]到亞氨酯極易吸潮,再與氨反應生ment of hypertension[J]. Drugs, 1995, 51(6) :820 - 824.成氯化銨給后處理帶來(lái)不便,通過(guò)摸索，實(shí)驗中合成[2] STEPHEN PW, PANCRAS cw, Y00 SE, et al. A convenient亞氨酯后,不需分離純化直接進(jìn)入下一-步反應,且用synthesis of 2-buty)-4(5) -chloro-1 H-imidazole-5(4) -carbox-alde-hyde[J]. Synth Commun, 1992 ,22(20) :2971 -2977.甘氨酸代替二羥基丙酮直接與亞氨酯反應生成化合3] DIAHE HB, DAVID TC, WILLIAM AP, et al. preparation of A物3,后者與三氯氧磷于DMF中反應直接得到化合modet system for a constrained angiotensin I receptor antagonist物4。反應步驟也由原來(lái)的5步反應縮短為3步，[J]. Heterocycles, 1993 ,35(1):121 - 123.收率也提高到62. 3%。4] RONALD KR, WILIAM VM, ANDREW TW, et al. Synthesis ofnonpeplide angiotensin I receptor antagonist[J].J Org Chem,文獻[5]報道,以2-氰基-4-甲基聯(lián)苯與三甲基1993 ,58( 19) :5023 -5024氯化錫-疊氮鈉或三丁基氯化錫-疊氮鈉反應,二甲5] Smithkline Beecham Corporation. Imidazolyl-alkenoie acids: EP ,苯作溶劑,再用三苯甲基保護制得化合物7。本實(shí)0403159A2[P]. 1990-12-19.驗用DMF作溶劑,三乙胺鹽酸鹽催化條件下，先制[6] Imperial Chemical Industries PLC. Manufacturing proces: EP,047095A[P]. 1992-12-02.備化合物6,再和三苯基氯甲烷反應制備7。反應收[7] 徐進(jìn)宜,趙勝寶,吳曉明, 等.新型降壓藥氯沙坦的合成[J].中率由原來(lái)的63%提高到83. 5%。國藥物化學(xué)雜志,1998 ,8(4) :271 - 276.本研究中采用的合成工藝路線(xiàn)步驟較少,原料價(jià)廉易得,成本低。且操作相對簡(jiǎn)單,無(wú)高溫高壓，編輯:王宇梅/接曼日期:2006-01 -04石杉堿甲鼻用原位凝膠噴霧劑的制備及穩定性研究*陶濤,岳鵬,趙雁,張春娜,陳慶華(.上海醫藥工業(yè)研究院,上海200437)[摘要] 目的:開(kāi)發(fā)石杉堿甲經(jīng)鼻腦靶向給藥系統。方法:制備了石杉堿甲溶液、環(huán)糊精包合物、微乳、嵌斷共聚物納米粒和原位凝膠5種劑型,通過(guò)考察各劑型的纖毛毒性和體外透牛嗅黏膜擴散特性,選擇原位凝膠為最佳劑型。以每噴主藥含量、黏度、滲透壓、粒徑和體外釋藥特性等為考察指標篩選出原位凝膠噴霧劑的優(yōu)化處方,并對其進(jìn)行了穩定性研究。結果:以?xún)?yōu)化處方制備的噴霧劑,加速試驗和長(cháng)期留樣試驗6個(gè)月,內容物性狀、pH值、黏度、粒徑、滲透壓、有關(guān)物質(zhì)、含量和每噴含量無(wú)明顯變化。結論:石杉堿甲鼻用原位凝膠噴霧劑制備工藝筒便,制劑穩定,纖毛毒性低,藥物透牛嗅黏膜擴散快而完全,適宜開(kāi)發(fā)為經(jīng)鼻腦靶向給藥系統。[關(guān)鍵詞]石杉堿甲;原位凝膠;噴霧劑;制備;穩定性[中圖分類(lèi)號] R943. 44;R971[文獻標識碼] A [文章編號] 1003 -3734(2006)22 - 1950 -05Preparation and stability studies of huperzine A nasal in situ gel sprayTAO Tao, YUE Peng, ZHAO Yan ,ZHANG中國煤化工(Shanghai Institute of Pharmaceutical IndustrHCNMHG[Abstract] Objective: To develop huperine A intranasal brain targeting drug delivery system.●基金項目:國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃2004AA273150)- 1950