氯谷胺的合成

食品與藥品Food and Drug .2013年第15卷第5期317氯谷胺的合成孫晉瑞'，劉宜輝'，張治法”，左玲玲(1.山東省醫藥工業(yè)研究所，山東 省化學(xué)藥物重點(diǎn)實(shí)驗室，山東濟南250101; 2.日照東港區醫藥公司山東日照276826;3.山東康力生藥業(yè)有限公司山東日照276826)摘要:目的合成急性胰腺炎用藥氣谷胺。方法以谷氨酸和3,4-二氣苯甲酸為起始原料，經(jīng)縮合、酐化、胺解反應合成了氣谷胺。結果及結論工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，適于大規模生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:氯谷胺;谷氨酸; 3,4-二 氯苯甲酸中圖分類(lèi)號: R914.5文獻標識碼: A文章編號: 1672-979X (2013) 05-0317-03Synthesis of LoxiglumideSUN Jin-rui, LIU Yi-hui', ZHANG Zhi-fa', ZUO Ling-ling(1. Shandong Institute of Pharmaceutical Industry, Shandong Provincial Key Laboratory of Chemical Drug, Jinan250101, China; 2. Rizhao Donggang District Pharmaceutical Compay, Rizhao 276826, China; 3. ShandongKanglisheng Pharmaceutical Co., Ltd, Rizhao 276826, China)Abstract Objective: To synthesize loxiglumide, a novel drug for acute pancreas inflammation. Methods Withglutamic acid and 3,4-dichlorobenzoic acid as starting materials, loxiglumide was synthesized by condensation,anhydrization and aminolysis reactions. Results and Conclusion This route can be simple and easy controlled, andcan be used in a large scale production of loxiglumide.Key Words: loxiglumide; glutamic acid; 3,4-dichlorobenzoic acid氯谷胺(Loxiglumide) 是- -種 新型的谷氨酸衍生物，(上海士鋒，分析純) ; 3-甲氧基丙胺(常州凱美瑞，分是經(jīng)臨床驗證療效確切的縮膽囊素(CCK)拮抗藥，能特析純);溴代正戊烷(上海陽(yáng)光，分析純);冰醋酸，碳異性地抑制刺激CCK-8受體所致胰腺外分泌亢進(jìn)、膽囊收酸鈉， 醋酐，丙酮，異丙醇，異丙醚，二氯甲烷(均為國縮等，具有強效、專(zhuān)一的CCK拮抗活性，其粉針劑用于治產(chǎn)試劑分析純)。療急性胰腺炎和腸易激綜合征"。1.2儀器Loxiglumide (CR-1505， 商品名為L(cháng)oxizin)是由意大數字熔點(diǎn)儀(WRS-1B) ;紅外光譜儀(Nicolet利Rotta Research藥廠(chǎng)研制，并由Kaken和Mitsubishi Pharma Magna750 FT-IR， 固體KBr壓片) ;核磁共振波譜儀共同開(kāi)發(fā)為新藥，該藥用于急、慢性胰腺炎治療的臨床試(Varian INOVA-600) ;高效液相色譜儀(日本島津LC-驗現已全部完成，進(jìn)入上市前的申報程序，而對胃-食管返20AT) 。流和炎性腸病(IBD) 等疾病的療效尚在驗證過(guò)程中。近2 實(shí)驗部分年，隨著(zhù)人民生活水平的提高，一些消化系統疾病的發(fā)病2.1 3,4二氯-N-苯甲酰谷氨酸(IV)的制備率在我國呈上升趨勢，因此，氯谷胺的研究開(kāi)發(fā)在國內受在裝有攪拌器、溫度計的2000 mL四頸瓶中，加入L-到極大關(guān)注231。谷氨酸(II) 58.8 g (0.4 mol)、1 mol/L碳 酸鈉溶液800氯谷胺的合成國內文獻報道較少，在參照國外文獻的mL, 攪拌溶解后冷卻至0 C.另取3,4-二氣苯甲酸 (II)基礎上:l45)，本文合成路線(xiàn)如圖1所示。84 g (0.4 mol)置入燒杯中，加入1 mol/L碳酸鈉溶液400mL，攪拌溶解，將此溶液用滴液漏斗緩慢滴至L-谷氨酸反應瓶，攪拌并保持0~5 C滴加，滴畢，保持此溫度攪拌反應10 h,滴加濃鹽酸酸化，至剛果紅試紙變色，析出大量固體，過(guò)濾。濾餅用水洗滌3次，每次200 mL。用乙醇圖1氯谷胺的合成路線(xiàn)和水的混合溶劑重結晶(乙醇:水=1:2) ，得白色結晶固體1材料109.4g,收率85.3%, mp142- ~143 C (文獻5):收率76.4 %，1.1 藥品與試劑mp141-145 C)。'H-NMR(CDCI.. 400 MHz). 87.61(1H, dd,L-谷氨酸(. 上海陽(yáng)光，分析純) ; 3,4-二氯苯甲酸J=7.8, 2.0 Hz, C中國煤化工Hz, C6-H),fYHCNM HG收稿日期: 2013-01-20作者簡(jiǎn)介:孫晉瑞(1971-) ，男，副主任藥師，從事藥物合成工作Tel: 0531-81213291 E-mil:sjrcxl@ 126.com18食品與藥品Food and Drug2013年第15卷第5期δ8.16(1H, d, J=2.0 Hz, C2-H)，為二氯取代的ABX耦合系在裝有攪拌器、溫度計的1000mL四頸瓶中加入3,4-統的苯環(huán)。8.45(1H, s, N-H), 84.55(1H, dd, J-4.8, 7.6Hz，二氯苯甲酰谷氨酸酐 (V) 60g (0.2 mol)和水200 mL，C-H), 811.0(1H, s, Cx-COO-H), 82.09(2H, m), 82.33(2H，攪拌至全溶， 冷卻至5 C,慢慢滴加N-(3-甲氧基丙基)戊m)，為C-9， C-10的兩 個(gè)CH,的氫信號, "C-NMR(CDCI,，胺(II)64 g(0.5 mol), 在滴加過(guò)程中保持反應液溫度不100 MHz), 133.7(C-1), 128.9(C-2), 133.5(C-3), 136.8(C-超過(guò)5 C,滴畢，保持此溫度反應2 h,攪拌并滴加冰醋4), 130.3(C-5), 128.2(C-6), 167.5(C-7), 61.2(C-8), 174.2(C-9)，酸調至pH 4.5， 析出大量的固體，過(guò)濾，濾餅用水洗至178.4(C-10), 24.6(C-11), 23.4(C-12)。中性，干燥，得氯谷胺(I) 粗品52.1 g， 收率56.4 %，2.2 3,4-二氯-N-苯甲酰谷氨酸酐(V)的制備mp112-115 C (文獻”: 50.9 %，mp113~115 C)。粗品用在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的500 mL四頸瓶丙酮和水的混 合溶劑重結晶(丙酮:水=3:1)，得白色結晶中加入醋酐92 g (0.9 mol)和異丙醚200 mL,攪拌并再加固體， 60 C, 20 mmHg真空干燥3h，得氯谷胺(1) 精品入3,4二氯-N-苯甲酰谷氨酸(IV) 96g (0.3 mol)，緩慢38.9 g,精制收率74.6 %，mp114-115 C。H-NMR(CDCl,加熱至回流，保持回流攪拌反應3 h,反應液冷卻至室溫，400 MHz), 87.61(1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz, C:-H), 87.85(1H, dd, .過(guò)濾析出的固體。固體用二氯甲烷洗滌2次，每次50 mLoJ=7.8, 2.0 Hz, C-H), 8.16(1H,d, J=2.0 Hz, C-H),為二氯干燥后得類(lèi)白色固體3,4-.二氯~N-苯甲酰谷氨酸酐(V) 83.2取代的ABX耦 合系統的苯環(huán)。8.45(1H, s, N-H), 84.53(H,g,收率91.7 %，mp187~189 °C (文獻5]: 收率89.3 %，dd, J=4.8, 7.6 Hz, C:-H), 811.0(1H, S, Cr-CO0-H), 82.10(2H, .mp 188~ 189 "C)。'H-NMR(CDCI, 400 MHz), 87.61(1H, dd, m), 82.33(2H, m)為C-9，C-10的兩個(gè)CH2的氫信號, 以及J=7.8，2.0 Hz, C-H)，87.85(1H, dd, J=7.8,2.0 Hz, C-H),N-(3-甲氧基丙基)戊胺部分的氫信號80.90(3H, t, J=4.2 Hz,8.16(IH, d, J=2.0 Hz, C-H)，為二氯取代的ABX耦合系統Cs-H), 81.31(1H, m, C-H), 81.29(1H, m, Cx-H), 81.52(1H,的苯環(huán)。8.45(1H,S,N-H)，81.96(1H,m), 82.21(1H,m), .m, C2-H), 83.20(4H, t, J=4.9 Hz, Cr:-H), 83.30(3H, S, Cz-82.18(1H,m), 82.28(1H,m)， 為C-11, C-12的兩個(gè)CH的氫OCH), 83.37(3H, t, J=5.3Hz, C:-H), 81.59(1H, m, Cr-H)，與信號，84.42(1H, dd, J-4.6.7.2 Hz, C-H), 811.0(1H,s, Cx N-(3-甲氧基丙基)戊胺 相比82.0(H, s, N-H)信號消失，說(shuō)明CO0-H)信號消失，"C-NMR(CDCI,100 MHz), 133.7(C- N形成 了新的共價(jià)鍵。"C-NMR(CDCI, 100MHz), 133.7(C-1), 128.9(C-2), 133.5(C-3), 136.8(C-4), 130.3(C-5), 128.2(C- 1), 128.9(C-2), 133.5(C-3), 136.8(C-4), 130.3(C-5), 128.2(C-6), 167.5(C-7), 61.2(C-8), 24.6(C-11), 23.4(C-12), 174.2(C-9)， 6), 167.(C-7), 55.5(C-8), 27.2(C-9), 178.4(C-10), 171.7(Ck-167.5(C-10)，相比于3,4二氯-N_苯甲酰谷氨酸羰基碳信號CO), 以及N-(3-甲 氧基丙基)戊胺部分的碳信號45.9(C-1"), .向高場(chǎng)位移，及羧基氫信號消失，表明兩個(gè)羧基分子內脫28.7(C-2), 72.0(C-3), 59.3(C-OCH), 49.6(C-1"), 29.0(C-2"),水形成氫鍵。22.1(C-3"), 22.4(C 4"), 14.1(C-5"),表明N-(3-甲氧基丙基)戊2.3 N-(3-甲 氧基丙基)戊胺(VII) 的制備胺的NH與3,4二氣-N-苯甲酰谷氨酸的C。位羧基的羥基縮合在裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的100 mL四頸脫 水形成新的酰胺鍵。瓶中加入3-甲氧基丙胺(VI) 356g (4.0mol)、異丙醇3 結果與討論400 mL和溴代正戊烷(VI) 304g (2.0 mol)，加熱攪拌回3.1 在氯谷胺的制備過(guò)程中，中間體的純度對最終產(chǎn)品的流反應12 h,減壓蒸除溶劑，殘留物加入2 mol/L碳酸鈉溶質(zhì)量影響較大， 帶入的雜質(zhì)難以去除。根據文獻報道的方液800 ml,攪拌20 min后放置分液漏斗靜止分層。分離上法制 備的純度較低，通過(guò)改變反應條件和純化方法，中間層油狀液體，減壓蒸餾，收集90~93 °C/10 mmHg的餾分，體的收率和質(zhì)量有很大提高。得N-(3-甲氧基丙基)戊胺(VII) 145.6g, 收率68.1 % (文3.2 革除文獻報道合成工藝用易燃、易爆溶劑乙醚，有利獻鬥:收率73 %)。'H-NMR(CDCI,, 400 MHz), 80.9(3H,t,于放大生產(chǎn)。J=4.2 Hz, C--H), 81.31(1H, m,C, -H), 81.29(1H, m, C;, -H)，3.3 通過(guò)實(shí)驗摸索出氯谷胺重結晶方法，產(chǎn)品質(zhì)量符合新81.38(1H, m, Cr-H), 82.55(4H, t, J=4.9 Hz, Cr-H), 82.0(1H,S，藥注 冊標準。N-H), 83.30(3H, S, C-OCH3), 83.37(3H, t, J=5.3 Hz, C-H),大量實(shí)驗結果表明，此工藝操作簡(jiǎn)單，溫和易控，成81.59(1H, m, C-H), C-NMR(CDCI, 100 MHz), 46.2(C-1)，本低， 產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，本品在國內尚未30.0(C-2), 72.0(C-3), 59.3(C-OCH), 49.9(C-1), 30.2(C-2)，注冊 上市，市場(chǎng)前景看好，有很好的推廣價(jià)值。中國煤化工29.2(C-3), 22.4(C-4), 14.1(C-5)。.2.4 D,L-4-(3,4二氯苯甲酰胺基)-5-(N-3-甲氧丙基戊胺基)-5-參考 文獻YHCNM HG氧代戊酸(氯谷胺，1)的合成.[1] Patoia L, Prous J, Casta L R. Loxiglumide[J]. Drugs Future, 1990,食品與藥品Food and Drug2013年第15卷第5期319甜夢(mèng)合劑的質(zhì)量標準研究李玉基'，王坤”，張岱州(1.山東省藥品不良反應監測中心，山東濟南250013; 2. 山東省食品藥品檢驗所，山東濟南250355; 3. 山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東濟南250101)摘要:目的進(jìn)一步完善甜夢(mèng)合劑的質(zhì)量標準，以控制藥品質(zhì)量。方法采用薄層色譜法鑒別刺五加、黃芪、枸杞子、淫羊藿和陳皮:并采用高效液相色譜法測定淫羊藿中淫羊藿苷的含量:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑:以乙腈-0.05 %磷酸(25:75) 為流動(dòng)相;檢測波長(cháng)為270 nm。結果淫羊翟苷進(jìn)樣量在0.0808 ~0.404 ug范圍內，峰面積與對照品的進(jìn)樣量線(xiàn)性關(guān)系良好，r= 0999平均回收率98.4%。 結論此法操作簡(jiǎn)單，結果準確，能夠有效地控制甜夢(mèng)合劑的質(zhì)量。關(guān)鍵詞:甜夢(mèng)合劑;高效液相色譜法;淫羊藿苷中圖分類(lèi)號: R927.1文獻標識碼: A文章編號: 1672-979X (2013) 05-0319-04Study on Quality Standards of Tianmeng MixtureLI Y_uji, WANG Kun', ZHANG Dai-zhou'(1. Shandong Provincial Center for ADR Monitoring, Jinan 250013, China; 2. Shandong Institute for Food and DrugControl, Jinan 250355, China; 3. Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences, Jinan 250101, China)Abstract: Objective To further improve the quality standards of Tianmeng Mixture to control the drug quality.Methods Acanthopanacis senticosi Radix, Astragali Radix, Lycii Fructus, Epimedii Folium and Citri ReticulataePericarpium were identified using thin layer chromatography (TLC); the content of icarin was determined by HPLC:the fllr was octadecyl silane bonded silica, the mobile phase was acetonitrile-0.05 % phosphate (25:75), and thedetection wavelength was 270 nm. Results The peak area of and the sample size of icarin showed good linearity inthe range of 0.0808-0.404 ug, r= 0.9999, with the average recovery of 98.4 %. Conclusion This method is simple,accurate, and can effectively control the quality of Tianmeng Mixture.Key Words: Tianmeng Mixture; HPLC; icarin甜夢(mèng)合劑(原甜夢(mèng)口服液)為煙臺榮昌制藥有限公司200507) ，橙皮苷(批號110721-200512) ，淫羊蕾苷(批獨家生產(chǎn)品種。標準收載于《衛生部藥品標準》中藥成方號110737-200414) 。方法學(xué)研究用甜夢(mèng)合劑樣品為煙臺榮制劑第十八冊。為了更好地控制藥品質(zhì)量,提高原標準,在昌制藥有限公 司生產(chǎn)(批號090102等3批)。原標準的基礎上增加了刺五加、淫羊蕾、枸杞子、陳皮的2 方法與結果薄層鑒別，改進(jìn)了黃芪的薄層鑒別方法，并采用高效液相2.1 刺五加薄層鑒別色譜法測定了本品中淫羊藿苷的含量，方法簡(jiǎn)單，靈敏，此項為此次標準提高新增項目，實(shí)驗方法如下。重現性好。2.1.1方法取本品40 mL,用乙酸乙酯振搖提取3次，每1儀器與試藥次20 mL，合并乙酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇1 mL使溶Waters2695-2996高效液相色譜儀，島津UV-2550紫外解， 作為供試品溶液，點(diǎn)樣量5 μL。取刺五加對照藥材分光光度計:對照品與對照藥材均由中國食品藥品檢定5 g，加甲醇50 mL,加熱回流30 min,濾過(guò)，濾液蒸干，研究院提供:淫羊藿苷對照品(批號110737-200414)，殘渣加水25 mL使溶解，用乙酸乙酯振搖提取3次，每次20刺五加對照藥材(批號120991-200405)，異嗪皮啶(批mL， 合并乙酸乙酯液，蒸干，殘渣加甲醇1 mL使溶解，作號110837-200304)，黃芪甲苷(批號110781-200512)，為對照藥材溶液。取處方中除去刺五加的其他藥味，按處枸杞子(批號121072-200505)，陳皮(批號120969-方 比例及制備工藝制成陰性對照樣品，取陰性樣品40 mL, .收稿日期: 2013-05-06作者簡(jiǎn)介:李玉基，男，本科，從事藥品安全監管工作E-mail: liyuj@sdfda.gov.cn15(1): 32-36.[4] Rotta Research Lah. Pharmacenticallv active derivatives of2] 晉展.腸促胰酶肽拮抗劑Loxiglumide[]. 藥學(xué)進(jìn)展，2003,glutamic and as中國煤化工.27(5): 318-319.5] Rotta ResearchfYHC N M H Gf glutamic acid3] 廖一靜，徐文芳，李乾斌，等.膽囊收縮素-1受體拮抗劑右氯and aspartic acid: US 4791215 [P]. 1988-12-13.谷胺的研究進(jìn)展[].藥品評價(jià)，2005, 2(6): 452-454.