七氟醚的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Phamaceuticals 2007, 38(10)●681●化學(xué)合成藥物resscccxcscccec-七氟醚的合成李斌棟，呂春緒，馮超(南京理工大學(xué)化工學(xué)院，江蘇南京210094)摘要:六氟丙烯經(jīng)硫二聚、氧化、還原、氯甲基化和氟代等反應合成七氟醚，總收奉約76%。其中六氟丙用利用Ni-B非晶態(tài)合金催化還原的收辜可達98%;利用微波促進(jìn)在離子液體中氟代的收率叮達98.6%.關(guān)鍵詞:七氟醚;麻醉劑;合成中圖分類(lèi)號: R979.9文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2007) 10-0681-02Synthesis of SevofuraneLI Bin-dong, L0 Chun-xu, FENG Chao(School of Chemical Engineering. Nanjimng Ciniversity of Science & Techmology, Nanjing 210094)ABSTRACT: Sevofurane was synthesized from hexafuoropropene by hexafuorothioacetone dimerisation, oxi-dation, and then hydrogenation under the catalysis of Ni-B amorphous aloy, followed by chloromethylation and fuorideexchange in the promotion of both microwave and the ionic liquid with an overall yield of about 76%.Key Words: sevoflurane; anesthetics; synthesis七氟醚(sevoflurane, 1)，化學(xué)名為1,1,1,3,33-氣相氫化和氟巾 基化等反應制得1,總收率33.5%,須六氟-2-氟甲氰基丙烷，是繼氟烷、安氟醚和異氟高溫(300C)氟化,安全性差18。本研究參考相關(guān)文醚之后較理想的吸入麻醉藥，1995年 獲美國FDA批獻(,9,101,用六氟丙烯(2)經(jīng)硫二聚、氧化、氫化還準上市，具有誘導期短、恢復快、易代謝、對人體原、氯甲基化和氟代等反應制得1(圖1)，并進(jìn)行了不良反應小及不易燃易爆等優(yōu)點(diǎn)[-3]。適當改進(jìn)。運用Ni-B非晶態(tài)合金催化還原六氟丙酮1可以下法合成: (1)六氟異丙醇、 多聚甲醛、三水合物(4)，可降低副產(chǎn)物的發(fā)生、降低催化劑發(fā)煙硫酸和HF直接合成14)，收率70%，但粗品含成本:用KF于離子液體中在微波誘導下微波氟化有二氟甲基六氟異丙醚等副產(chǎn)物,不易純化,且HF對合成1，氟代收率可提高到95%以上。改進(jìn)后的工.設備和操作環(huán)境影響較大，難以工業(yè)化生產(chǎn): (2)六藝總收率為76.4%。氟異丙醇、二氯甲烷和K F反應合成151,此法副產(chǎn)物實(shí)驗部分多，分離困難且收率低; (3)六氟異丙醇先制得氣甲WHLO7S-1型專(zhuān)用微波化學(xué)實(shí)驗爐(2450MHz, 0~基六氟異丙醚，在二異丙基乙胺存在下和HF反應700W連續可謂，內設Raytek紅外測溫儀，南京三樂(lè )微波技生成1，收率79%，但也須使用HF(6]，如用KF、術(shù)發(fā)展有限公司); Agilent 4890型氣相色譜儀: FinniganPEG-400鹵素交換，反應條件溫和、安全性高，Trace UItra-Trace DSQ型GC-MS聯(lián)用儀: Bruker DRX但氟代收率僅71%[7; (4)丙酮經(jīng)氯化、 氣柑氟化、300MHz型核磁共振儀。六氟丙硫酮二聚體(3)收稿日期: 2007-07-13中國煤化工F(100m)和噴霧作者簡(jiǎn)介:李斌棟(1972), 男，博士,講師，從事有機合成研究.Tel: 025-84315514干燥的Y片CNMHG.拌5~10min,升E-mail: hrnylbl@sia.com，682●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jouma! of Pharmaceuticals 2007, 38<10)CF] -CF=CF:S.KF、F,0\ svCF,_ KIOs, FsC>C=O3HODMFF;C s' CFF2[H]、 F;C、>CHOHAICI, HCL F:C\>CH-OCH2C1KF,MW、FsC、> CHOCH2FF;C(CH:O)n r;c'[ipmim]BFA F,C/5圖1 1的合成路線(xiàn)溫至55~60C通入2氣體(約120~125g, 1.2~1.25mo)率71%，bp 56'C),純度9.9% (GC法)。MS (m/z):至反應液透明，停止通入2,同溫反應1h,冷卻后靜置199(M)。'HNMR(CDCl,)8: 5.43(d, J=10.7Hz, 2H, -分層,下層常壓蒸餾收集109~11IC餾分,得無(wú)色液體CH2), 4.40~4.48 (m, IH,>CH-)。3(127.2g, 93.2%)(文獻9:收率82.5%, bp 110'C)。六氟丙酮三水合物(4) .參考文獻:3(20g，0.055mol) 、DMF (100ml)和KF(2.5g,[|] Young CI, Apfelbaum JL. Inhaltional anestheticsdesfuraneand sevoflerane[J]. J Clin Anesth, 1995, 7(7) :564-577.0.043mol)中加入KIO3 (30.0g, 0.14mol)， 攪拌升溫[2] O'Keeffe N], Healy TEJ. The role of new anesthetic至100C反應1h,繼續升溫至150C至無(wú)氣體放出agens[J]. Pharmacol Ther, 1999, 84(3):233-248.為止，生成的六氟丙酮氣體直接通入水中吸收,反應[3] Schure RM, Behme C, Ramakrishma K, et al. A safe and畢吸收液常壓蒸餾收集105 ~ 106C餾分，得無(wú)色液體eficient process for the synthesis of the inhalation anesthetic4(22.3g, 92.1%)(文獻!. I0]:收率89%, bp 106"C), 純度sevoflurane[J]. Org Process Res Dev, 2004, 4(6) :581-584.99.2% (GC法)。[4] Coon CL, Simon RL. Method of synthesizing fuoromethyl六氟異丙醇(5)hexafluoro isopropy1 ether:US, 4250334[P]. 1981-02-10.4(22g, 0.1mo1) 和Ni-B非晶態(tài)催化劑(0.5g)置(CA 1981, 94:208358)5] Bieniarz C, Ramakrishna KV. Synthetic melhod for于壓力釜中，通入氫氣，壓力980.6kPa， 逐步升溫fuoromethylation of halogenated alcohols:US 6303831[P].至95~ 100'C攪拌反應10h，冷卻牟室溫，過(guò)濾，分2001-10-16. (CA 2001, 135:288516)離Ni-B催化劑，濾液常壓精餾收集59'C餾分，得無(wú)色[6] Linas VK, Keih R. Disoropylethylamine mono (hydrogen液體5(16.5g, 98%)(文獻!0]:收率98%, bp 59°C),純度f(wàn)lionde) for nucleophilic fuorination of sensitive substrates:99.9% (GC法)。synthesis of sevoflurane[]. J Fluorine Chem, 2000,氯甲基六氟異丙醚(6)11:11-16.5(12.6g，0.075mol)、 AlCI;(11.0g, 0.082mol)[7] Bieaiarz C, Bchme C, Ramakrishna K. An eficient and于5C加至多聚甲醛(2.36g, 0.0262mol)中,反應1h后environmentally friendly synthesis of the inhalationanesthetic sevoflurane[J]. J Fluorine Chem, 2000,升至20C繼續反應24h,慢慢滴加6mol/L鹽酸(16m1),106(1) :9-103.靜置分層，油相用水(20mlx2)洗滌,再用1mol/L氫氧化{8]王毅,任建綱,李惠黎七氟醚的新法合成[].精細化工，鈉溶液洗至中性，常壓蒸餾收集76C餾分得無(wú)色液體1998. 1:51-53.6(14.6g, 92.1%)(文獻M:收率90%, bp 76"C)。[9] Ancllo LG, Van der Puy M. A convenicnt synthesis of七氟醚(1)hexafluoroacetone[].J 0rg Chem, 1982, 47(2):377-378.6(10g, 0.046mo1)、1.異丙基-3-甲基咪唑四氟[I0] Katsuhara Y, Nakamichi T, Kawai T,etal.1.1.1,硎酸鹽([ipmim]BF) (10ml)和KF (5.0g，0.086mo)r hydrogenolysis of中國煤化工35299[P].1804-41.1置微波化學(xué)實(shí)驗爐中100C反應0.5h，常壓蒸餾收YHCNMHG集56'C餾分，得無(wú)色液體1(19.1g, 98.6%)(文獻]:收