比阿培南的合成

●444●黑龍江醫藥HeilLongJiang Medicine Journal VOI. 17 NO.6 2004比阿培南的合成徐秀杰哈爾濱星火藥物研究院(黑龍江哈爾濱150008)摘要自從第一個(gè)碳青霉 烯(carbapenem)類(lèi)抗生素被應用 于臨床,具有化學(xué)穩定、對腎脫氫肽酶穩定和改善體內動(dòng)態(tài)的1β-甲基碳青霉烯的研究就廣泛開(kāi)展起來(lái)。比阿培南(biapenem)由日藥材,在一般煎藥狀態(tài)下的煎取物,濃縮后的浸膏有成分的分解破壞，而中藥煎煮機正是在這方面存在很強的粘性,但是用煎藥機煎出的藥液濃縮后的浸著(zhù)缺陷。據我們對一些藥店、醫院藥房中藥處方的統.膏幾乎沒(méi)有粘性，原因也許是由于高溫高壓下糖和計,約有三分之一.左右的常用中藥,使用中藥煎煮機氨基酸溶解后發(fā)生了聚合或其他反應,或被破壞了的效果不如傳統煎藥方法。結構,形成更大分子的物質(zhì),在壓榨時(shí)被吸附在藥渣同時(shí),考慮到目前藥店和醫院藥房的現實(shí)狀況與布袋上。及中藥煎煮機的-些優(yōu)勢,筆者認為:在采取高溫高1.4中藥飲片煎煮的過(guò)程是藥物中成分溶出的過(guò)壓的煎藥機煎藥時(shí),應根據煎藥機煎藥過(guò)程的特殊程。成分溶解造成了飲片內外濃度差,有效成分從組條件將有效成分不同的藥物按以下幾種情況分開(kāi)，織細胞內向外滲出。當飲片內外濃度相等,即達平衡分別煎取為宜:狀態(tài)時(shí),就是煎煮時(shí)間再長(cháng)也無(wú)效的。只有濾取藥液2.1在高溫高壓下加熱且噴射放藥:適合于那些有后,再添加水,使其重新建立濃度差才有利于成分的效成分為無(wú)機成分、生物堿、黃酮類(lèi)等的絕大多數中溶出.而中藥煎煮機煎煮湯劑只煎- - 次,藥物的有效藥飲片。這些中藥飲片用煎藥機煎取可以按常規操成分則明顯的難以充分煎出。用傳統方法煎煮中藥，作。第二劑煎出的有效成分仍為第一劑的60%~ 80%.2.2在高溫高壓下加熱但不噴射放藥:適合于有效兩劑相加其有效成分明顯多于用中藥煎煮機煎取成分為揮發(fā)性成分的中藥飲片。這類(lèi)中藥飲片則可的。在高溫高壓下煎取藥液后,待其冷卻再在常溫常壓1.5中藥煎煮機不能像傳統煎煮法那樣,根據藥物下通過(guò)沖洗出口將藥液放到經(jīng)過(guò)消毒的桶中,然后的性質(zhì),決定煎藥時(shí)藥物加人的先后順序或作特別將藥液置于包裝機中包裝。處理;而是高溫高奪，“千藥一鍋”,因而破壞或降低2.3 不可用煎藥機煎藥的:主要是指以蛋白、 氨基了某些藥物的有效成份,影響了療效。那些質(zhì)地疏松酸、多糖和其他不耐高溫高熱的物質(zhì)為有效成分的的、含揮發(fā)性成分的、有效成分容易在高溫中分解失藥物,這類(lèi)藥不宜以煎藥機煎取,而應采取傳統的煎效的中藥,就不適合用中藥煎煮機煎煮。例如鉤藤的藥方法。有效成分為鉤藤堿,鉤藤堿的酯鍵受熱易分解,受熱中藥湯劑的現代化是歷史的必然要求,然而現的時(shí)間越長(cháng),溫度越高,鉤藤堿的損失越大。在研究代化的 艱難正是由于中藥材、中藥飲片的復雜。湯劑資料表明,提取鉤藤堿的溫度最好低于81C切。檳的優(yōu)點(diǎn)在于最適合中醫的辨證施治、臨床加減藥物;榔主含檳榔賊,檳榔堿就降低9. 6%”。大黃作為瀉對于原材料,特別是對中藥材、中藥飲片的有效成分下藥用時(shí),它的結合性蒽醌類(lèi)的含量越高,效果越不明確的情況下,湯劑能夠最大限度地保留有效成好。在常壓下,加熱到124C左右,結合性的大黃酚分,對于臨床療效的好壞有著(zhù)十分關(guān)鍵的作用。和大黃素甲醚水解成游離的大黃酚與大黃素甲醚而參考文獻升華,使結合性蒽醌總量降低(。又如麻黃、薄荷、玫(1]范碧亭. 中藥藥劑學(xué)CM].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,1998;中國煤化工瑰花木香、番瀉葉、杏仁、細辛等藥物,用中藥煎煮機C2CNMHG江藝研究[].中成藥2000煎煮,其有效成分會(huì )遭受不同程度的分解破壞,從而YH降低療效。C3]孫立立,惠科沙. 中藥檳榔飲片炮制研兗C].中成藥,000,222選擇正確 的煎煮方法(5):345.我們煎煮湯劑的目的是盡量地煎出有效成分，[4]肖祟厚. 中藥化學(xué)0M).上海:上?？萍汲霭嫔?1989.146.收稿日期:2004-06-15同時(shí)又要最數偃度地減少揮發(fā)性物質(zhì)的損失和有效黑龍江醫藥HeilLongJiang Medicine Journal VOL. 17 NO.6 2004●445●本Lederle公司研制并于2001年上市,經(jīng)臨床應用證明對各種細菌感染治療效果優(yōu)良,毒副反應.關(guān)鍵詞抗生素;碳青霉烯;比阿培 南Synthesis of BiapenemXuXiujieHarbin Xinghuo Pharmaceutical Research Institute ,Heilongjiang Province Harbin(150086)Abstract The study of 1βmethylcarbapenem was warming up extensively from the first an-tibiotic of arbapenem was used to clinic. Because it has the ability of chemical stability and the sta-bility to kidney dehydrogenase ,and it can also improve the dynmic condition of our body. Beapen-em was developed by Lederle company of Japan ,and was trown - into the market in 2001. Clinicalapplication proves that the therapy result is good ,and the toxic reaction or the side reaction is lit-le.Key words antibiotic ;carbapenem ; biapenem眾所周知,碳青霉烯(carbapenem)類(lèi)抗生素是coun20世紀70年代發(fā)展起來(lái)的新型結構的β內酰胺類(lèi)抗生素。自從第一個(gè)具有強廣譜活性的碳青霉烯抗生素硫霉素(thienamycin)于1976年被分離出來(lái)，已有亞胺培南(imipenem)、帕尼培南-倍他米隆一5(panipenem -betamipron)等同類(lèi)藥品上市。胃腸外KOH2給藥的碳青霉烯抗生素美羅培南(meropenem)于1994年上市，是第-一個(gè)可單獨給藥的1β-甲基碳青霉烯類(lèi)抗生素。比阿培南(biapenem)由日本Lederle公司研制。比阿培南對G-和G+菌、厭氧菌等均具有廣譜mpCOOPHB和強效抗菌活性其抗菌活性比同系物亞胺培南強2倍其中金葡菌、表葡菌、化膿性鏈球菌和肺炎球菌對本品高度敏感。經(jīng)臨床應用證明對各種細菌感染治療效果優(yōu)良,毒副反應少,在我國該領(lǐng)域的研究尚處于萌芽之中,僅有美洛培南一個(gè)品種開(kāi)發(fā)上市?，F選擇開(kāi)發(fā)比阿培南意義重大。此條路線(xiàn)的優(yōu)勢是合成路線(xiàn)短,但由于后合環(huán)的收檢索1985年以后的國內外大量文獻,發(fā)現比阿率較低,造成母核損失較大,以致成本過(guò)高。培南的合成路線(xiàn)主要有兩條:還有-條是在1998年由Toshio Kumagai等報-是由Yoshimnitsu Nagao等于1990年首先發(fā)道的 路線(xiàn)“,先合成雙五側鏈,再與母核對接的方表一條合成路線(xiàn)1:2),是先合成側鏈雙環(huán)中的-一個(gè)，法。然后與母核對接后,再合成另一環(huán)。具體合成路線(xiàn)如中國煤化工下:YHCNMHG”HO-HCIH.CH.5CHCSOIHNOCI,PNZ黑龍江醫藥HeiLongJiang Medicine Journal VOL. 17 NO.6 2004間體,而不需要純化其他的中間體,且幾個(gè)中間體的- otIomhPNZ純化都很簡(jiǎn)單。因此路線(xiàn)2很適合工業(yè)生產(chǎn)。CoOPNIB參考文獻(1] United States Patent 4,925 ,836.足踐> -s- < nomue[2] β- Lactans. 3. Asynmetric Total Synthesis of New Non -COOPNBNatural 1 β-Methyl -carbapenems Exhibiting Strong Antim-icobial Activities and Stalility against Human Renal Dehy-合成過(guò)程中的中間體鹽酸乙氧基甲亞胺的制備可參dropeptidase - I. Yaohimitsu Nagao, Yunosuke Nagase,et al. .考文獻“。J. Org. Chem.1992,57,4243.綜合考慮,路線(xiàn)I整個(gè)反應過(guò)程條件溫和,沒(méi)有[3] New Straightforward Synthesis and Characterization of a U-用到高毒溶劑,在工藝上實(shí)現容易,與前一條路線(xiàn)相.nique 1a- Methy1 - carbapenems Antibiotic Biapenem Bearinga 6- Symmetric Bicyelotriazoliumtyil Group as the Pendant比，雖然路線(xiàn)加長(cháng)了,但由于母核的回收率很高,故Moiety. Toshio Kumagai ,Satoshi Tamai ret AL. J. Org. Chem.成本降低很多,很容易實(shí)現工業(yè)化。這樣,整體成本1998 ,63,8145.相對較低。[4] United States Patent 5,948,785.經(jīng)過(guò)實(shí)驗按路線(xiàn)2的方法制備比阿培南,并改收稿日期:2004-08-24進(jìn)了部分工藝,發(fā)現反應過(guò)程中只需要提純幾個(gè)中麻醉性鎮痛藥應用分析覃萬(wàn)文廣西東蘭縣人民醫院(547400)摘要目的:評價(jià)麻醉性鎮痛 藥應用情況。方法:采用世界衛生組織(WHO)推薦的限定 日劑量(DDD) ,藥物利用指數(DUI)、癌痛用藥原則,對我院2000~2002年年門(mén)診麻醉處方,進(jìn)行統計分析。結果:涉及麻醉藥三個(gè)品種,三種劑型,用藥患者分布在7歲~84歲,使用者男性多于女性,所用藥品DUI均小1.0。結論:麻醉性鎮痛藥用量明顯不足,用法有些欠佳。.關(guān)鍵詞庥醉性鎮痛 藥;DDD值;DUI值;應用分析The Situation of Use of Narcotic an AlgesicsQin Wanwen People's Hospital of Dongban County Guang Xi (547400)Abstract Objective :to appraise the use of anaesthetic in my hospital. Methods:To use de-fined daily dose (DDD). drug utilization index (DUI) and the principle of anaesthetic used for re-lieving cancer pain which were recommended by (WHO) to count and analyse the outpatientdepartment's anaesthesia prescriptions in the hospital from 2000 to 2002. Results : Invoves threekinds of anaesthetic and three pharmaceutical types. The patients who use anae sthetic are mainlyat the age between 7 and 84. And among them more males use it than females. The DUI of anaes-thetic is smaller than 1. 0. Conclusion : The dosage of anaesthetic isnot enough and means of using中國煤化工it is mot entirely proper.Key words anaesthetic;DDD;DUI;use anglyseTYHCNMHG正確使用麻醉性鎮痛藥,不僅提高患者的止痛院2000~2002年門(mén)診麻醉處方進(jìn)行分析,以期為臨效果和改善生存質(zhì)量,還涉及到社會(huì )和家庭的安寧。床提供用藥參考。為評價(jià)醫院劉崗麻醉性鎮痛藥的使用情況,本文對我1資料來(lái)源與 內容