UK-78282的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(4)●193●主合成藥物與中間體UK-78282的合成梁西周.，達世俊'，李瀛1*(1.蘭州大學(xué)功能有機化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室，蘭州大學(xué)有機化學(xué)研究所，甘肅蘭州730000;2.浙江中貝九洲集團有限公司，浙江臺州318000 )摘要:對甲氧基肉桂酸經(jīng)LiAIH還原、澳代得到3-(4.甲氧基苯基)溴丙烷，與4-哌啶甲酸乙酯反應得到的1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌啶-4-甲酸乙酯經(jīng)還原后與二苯甲醇醚化，得到鉀離子通道阻斷劑UK -78282,總收率58%。關(guān)鍵詞: 4.二苯甲氧基甲基-1-[3- (4-甲氧基苯基)丙基]哌啶;鉀離子通道阻斷劑:合成中圖分類(lèi)號: R972文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2005)04-0193-03UK-78282(1)，化學(xué)名為4-二苯甲氧基甲基-(1)4-哌啶甲酸乙酯(2)經(jīng)N-?；?、還原后與二苯甲1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌啶，是由美國輝瑞公醇脫水成醚制得; (2)2 經(jīng)酯基還原后與二苯甲醇脫司研發(fā)的Kv1.3鉀離子通道阻斷劑，對血管K+通道水成醚，再經(jīng)N-烷基化反應得到(圖1)。文獻(未有功能性改變[1-3),適用于患有慢性高血壓、糖尿報道具體操作和總收率，重復實(shí)驗時(shí)發(fā)現中間體難病、動(dòng)脈粥樣硬化等癥的患者。1可以下法合成(4.以純化，操作也較復雜(汞鹽催化等)。rx法一HaPb.CHOH HN' LiAlH)Hoγph KCO,DMMeO10_PhHN個(gè)PhhCO2EtiooLiAIH方法一BgN,THF MeO'Co,Et MeO圖1 1的文獻合成路線(xiàn)本研究參考相關(guān)文獻[5]，用對甲氧基肉桂酸進(jìn)。按文獻[5]用4在無(wú)水乙醚中與三溴化磷反應時(shí)(3)經(jīng)LiAlH4還原、溴化得到3-(4-甲氧基苯基)溴未能得到溴代產(chǎn)物5,而是得到4脫甲基的副產(chǎn)物;丙烷(5)，5和2進(jìn)行N-烷基化反應得到1-[3-(4-甲改用CBrt/PPh3[6]在無(wú)水CH2Cl2中反應順利得到5,氧基苯基)丙基]哌啶4甲酸乙酯(6)，再經(jīng)LiAlH4收率97%。改進(jìn)后的1總收率為58%。還原、與二苯甲醇醚化得到1(圖2)，并進(jìn)行了改OH CBr。PP。MeO'LIAIH。Ph.CHOHCOo2Et MeO,OH圖2 1的本文合成路線(xiàn)收稿日期: 2004-07-05作者簡(jiǎn)介:梁西周(1978)， 男，碩士，從事新藥的研發(fā)。實(shí)驗部分李瀛(1954)， 男，教授，博導，從事天然產(chǎn)物全合成、醫藥中間體和新藥的研發(fā)。中國煤化工(Bnker公司)，溶Tel: 0931-8912788: Fax: 0931-8913103E-mail: liying@lzu.edu.cn劑CI:MYHCNMHGx(HP公司),70eV●194●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005, 36(4)直接進(jìn)樣: AVATAR 360 FT-IR型紅外光譜儀(Nicolet公UK-78282(1)司)，KBr 壓片?；衔?~7均用'HNMR、IR 確證結構，7(1.4g, 5.3mmol) 溶于苯(100ml)，加入二苯數據存編輯部備索。甲醇(1.1g，6mmol) 和對甲苯磺酸(1.2g)，回流反應3-(4-甲氧基苯基)丙醇(4)10h后減壓蒸除溶劑。加入飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)3(1.8g，10mmol) 溶于THF (30ml)中，分批加和乙醚(50ml)，攪拌30min后靜置分層，水層用乙入LiAIH4(0.5g，13mmol)， 室溫攪拌30min后加熱醚(50ml X 2)萃取。合并有機相，用飽和食鹽水洗回流反應2h, TLC檢測至反應完全后冷至室溫，冰滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾,濾液蒸除溶劑，剩余物水冷卻下加入少量水終止反應。加入3mol/L鹽酸后用柱色譜分離純化[流動(dòng)相:石油醚-乙酸乙酯(8 :用乙醚(30ml X 3)萃取，合并有機相，依次用水及1)]，得淡黃色油狀1(1.7g, 75.4%)。'HNMR飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濾液蒸(CDCl;)8: 1.27~ 1.36(3H, m), 1.68~1.88 (6H, m),除溶劑，剩余物用柱色譜分離純化[流動(dòng)相:石油醚-2.28 (2H, t, J=8.1Hz) , 2.48 (2H, t, J=8.1Hz), 2.88 (2H,乙酸乙酯(3:1)]，得無(wú)色液體4(1.6g, 96.4%)。d, J=8.2Hz) , 3.32 (2H, d, J=8.1Hz), 3.75(3H, s), 5.94.3-(4-甲氧基苯基)溴丙烷(5)(1H, s), 6.80(2H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.07(2H, d,J4(1.5g，9mmol) 溶于CH2Cl2(15ml), 0C攪拌=8.4Hz, Ar-H), 7.02~7.39 (m, 10H, Ar-H)。EI-MS .下加入CBr+(3.2g, 9mmol)， 10min 后分批加入PPh;(m/z): 429(M +, 2), 294(3), 262(51), 167(100)。IR(2.7g，10mmol)。 加畢繼續攪拌10min。減壓蒸(KBr)v(cm -): 2933, 1610, 1581, 1513, 1246, 1035,除溶劑，剩余物攪拌下加入乙醚(20m),攪拌20min951, 833, 653。后過(guò)濾，殘渣用乙醚(20ml X 3)洗滌。濾液及洗液合并，依次用水及飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干參考文獻:燥。過(guò)濾，濾液蒸除溶劑，剩余物用柱色譜分離純化[1] Cooper EC, Jan LY. lon channel genes and human neurologi-cal disease: recent progress, prospects, and callenges[]. Proc[流動(dòng)相:石油醚-乙酸乙酯(8:1)]，得淡黃色油Natl Acad Sci USA, 199, 96 (9): 4759-4766.狀5(2g, 97%)。[2] Beeton C, Barbaria J, Giraud P, et al. Selective blocking of1-[3- (4-甲氧基苯基)丙基]哌啶4甲酸乙酯(6encephalomyelitis and inhibits T cell activation [J]. JImmunol,5(1.5g, 6.4mmol) 溶于DMF (30ml)，加入22001, 166(2): 936-944.(1g，6.4mmol) 和無(wú)水碳酸鉀(2.4g),于70C反應[3] Schmalhofer WA, Bao J, McManus OB, et al. ldenifcation3h。冷至室溫，加水(50ml)后用乙醚(60ml X 3)of a new class of inhibitors of voltage gated potassium channel,Kv1.3, with immunosuppressant properties[J]. Biochemistry,萃取。合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂2002, 41 (24): 7781-7794.干燥。過(guò)濾,濾液蒸除溶劑，剩余物用柱色譜分離純[4] Burgess LE, Koch K, Copper K, et al. The SAR of UK-78282:化[流動(dòng)相:石油醚-乙酸乙酯(8: 1)]，得淡黃a novel blocker of human T cell Kv1.3 potassium channels色液體6(1.7g，85%)。[J]. Bioorg Med Chem Lelt, 1997, 7(8): 1047-1052.1-[3- (4-甲氧基苯基)丙基]哌啶.4甲醇(7)[S] Dutta AK, Xu C, Reith MEA, et al. Structure activity relation-6(1.7g，5.6mmol) 溶于THF(30ml)，加入ship studies of novel 4-[2-[bis (4 fluoropheny) methoxy]LiAlH4 (225mg，5.9mmol)， 室溫攪拌30min后加etbyl]+-+(3-phenylpropy) piperidine analogs: synthesis andbiological evaluation at the dopamine and serotonin transporter熱回流反應3h。冷至室溫，加入少量水終止反應，sites[]. J Med Chem, 1996, 39(13): 749-756.用乙醚(40ml X 3)萃取。合并有機相，用飽和食鹽[6] Axelrod EH, Mine GM, Van Tamelen E. A general 1,5 diene水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾,濾液蒸除溶劑，剩中國煤化工hol coupling with geo-余物用柱色譜分離純化[流動(dòng)相:石油醚-乙酸乙酯CNMHG"m Chem Soc, 1970, 92(6:1)],得淡黃色液體7(1.4g, 97%)。中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2005, 36(4)●195.2- (2-噻吩)乙胺的新法合成方方12,俞康信3，吉愛(ài)國1(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟南250012; 2.安徽中醫學(xué)院藥學(xué)院，安徽合肥230031;3.正大天晴藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港22006)摘要:噻吩和氯乙酰氯經(jīng)付-克反應得到2-氯乙酰噻吩，氨解得到的2-氨基乙酰噻吩再用85%水合肼還原得到2-(2-噻吩)乙胺，總收率70%。關(guān)鍵詞: 2-(2-噻吩)乙肢;抗血栓藥:中間體:合成中圖分類(lèi)號: 0626.12文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2005)04-0195-022- (2-噻吩)乙胺(1)是合成噻氯匹啶(ticlopidine)對甲苯磺酰氯磺?；蟀苯獾玫?16]; 4)噻吩與和氯吡格雷(clopidogrel)等抗血栓藥的關(guān)鍵中間體,HCHO、HCl 反應得到2-氯甲基噻吩，由NaCN氰也可用于合成血管擴張藥、抗菌藥和眼科用藥等1.21?；〈蠼?jīng) LiAlH4還原得到1(7]。方法一步驟長(cháng),主要的合成路線(xiàn)有: 1) 用噻吩經(jīng)Vilsmeier反應得到總收率僅48%，設備要求高，副產(chǎn)物多且難以分2-噻吩甲醛，再與氯乙酸異丙酯通過(guò)Darzens反應離;后三法的試劑毒性大。本研究用噻吩(2)和氯乙生成2-噻吩乙醛，最后與鹽酸羥胺成肟、脫水和酰氯經(jīng)付-克反應得到2-氯乙酰噻吩(3)，再經(jīng)氨LiAlH4還原制得13); 2) 由2-噻吩甲醛與硝基甲烷.解、還原即可得到1(圖1),還發(fā)現在首步反應中添縮合得到2- (2-硝基乙烯基)噻吩，再用BF/Et2O/加少量P2Os能顯著(zhù)提高收率。此法未見(jiàn)報道，總收KBH4或乙硼烷還原得到1[4.s]; 3) 用2-噻吩乙醇經(jīng)率70%，操作簡(jiǎn)便易行，適合放大生產(chǎn)。CICH.COC1(CH;)N,85%水合肼/KOHTEGCH2CICH2NH2.HClCH2NH2EIOHHC1190-195C3004圖11的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分自動(dòng)分析儀(意大利Carlo Erba公司)。2-氯乙酰噻吩(3)AC-P200型核磁共振儀( Bruker公司)，'HNMR裝有冷凝回流管、溫度計和滴液漏斗的250ml三200MHz, 1CNMR 50MHz;內標TMS，1106 型微量元素頸瓶中加入2(8.4g, 0.1mol) 和正己烷(80ml)，攪勻，收稿日期: 2004-12-0620min內滴加氯乙酰氯(15.8g, 0.14mol), 控制內溫作者簡(jiǎn)介:方方(1977), 男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:生物轉化與生物合成。低于5"C時(shí)分批加入無(wú)水SnCl4(46.8g, 0.18mol) ，Tel: 013515415436E-mail: fdu@ 126.com最后一次加入SnCl4的同時(shí)加入少量P2Os，加畢在Synthesis of UK-78282LIANG Xi-Zhoul2, DA Shi~Jun', LI Ying'*(. The State Key Lab. of Applied Organic Chemistry and Institute of Organic Chemistr, Lanzhou University, Lanzhou 70000;2. Zhejiang Zonebanner Jiuzhou Group Co. Ld, Taizhou 3180000ABSTRACT: UK-78282, a novel potassium channels blocker, was synthesized from 4-methoxycinnamic acid byreduction and bromination to give 3-(4- methoxypheny) bromopropane, which subjected to condensation with ethyl piperi-dine-4-carboxylate fllowed by reduction and etherification by diphe中國煤化工lof 58%.Key Words: 4-[ (diphenylmethoxy) methyl]-1-[3- (4-methoxy1um channel blocker;synthesisMYHCNMHG