非氨酯的合成

Chinese Jourmal of New Dmgs 2005. Vol.14 No.12中國新藥雜志2005年第14卷第12期3] Pauren HE, Deluca HF , Schnoes HK. Direct C( 1) hydnuxylation of2940.vitamin D3 and related compounds [J. 0rg Chen , 1980,45( 16):[5] DeLuca. Methoud for preparing 1a- hydroxyitanin D coanpounds[r].3253 - 3258.IS.4554106. 1985-11-19.[4] Seto T, Yamauchi H, Ogata Y . Studies on la-hydroxzyl derivatives ofyitamin Ds. I. syntheses of 1a-hyroxyviamin D3 and 1a, 25-(接受日期:05- 08 -02)dihyroxyvianin D;[J]. Chem Phurm Bull ，1978,25( 10) : 2983 -非氨酯的合成趙冬梅',劉瑤',呂久安' ,程卯生'(1沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院藥化教研室,沈陽(yáng)110016; 2東北制藥總廠(chǎng)生產(chǎn)技術(shù)部,沈陽(yáng)110026)[摘要] 目的:合成非氨酯。方法:以2-苯基-1,3-丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原后得到2-苯基-1,3-丙二醇,再與氧甲酸苯酯、氨水反應得到目標化合物非氨酯。結果:目標化合物經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜確證其化學(xué)結構。非氨酯總收率達38.1%。結論:該法合成操作簡(jiǎn)復,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。[關(guān)鍵詞]非氨爾;藥物合成;抗癲瘋 藥[中圖分類(lèi)號] R971.6;R914.5[文獻標識碼] A [文章編號] 1003 - 3734(2005)12- 1443 -02Synthesis of felbamateZHAO Dong-mei' , LIU Yao2 , L0 Jjiu-an' ，CHENG Mao-sheng'(1 Department of Medicinal Chemistry，Shenyang Pharmaceutical Unitersity, Shenyang 110016， China;2 Department of Production and Technologyr , Northeast General Pharmaceutical Factory , Shenyang 10026, China)[Abstract] Objective: To synthesize felbamate , Methods: Starting from diethy! phenyl-malonate ，felbamate was synthesized via severa! chemical reactions ineluding reduction， acylation and hydrolysis .Results : The chemical structure of the target compound was confirmed by ' H-NMR and MS analysis. The totalyield of the target compound was 38. I % . Conclusion: An easily manipulated synthetic process of felbamatewas attainable .[ Key words] felbamate; synthesis; antiepileptie drug非氨脂(felbamate,1),化學(xué)名為2-苯基-1,3-丙甲苯胺,通光氣反應得到目標化合物(1),白色粉末二醇二氨基甲酸酯,是由美國Carter- Wallace公司開(kāi)狀固體,mp: 151~ 152C。路線(xiàn)2:同路線(xiàn)1方法得.發(fā),于1993年8月在美國批準上市,已轉讓給到2-苯基-1,3-丙二醇,在無(wú)水甲苯中加人異丙醇鋁.Sehering-Plough 公司,該公司擁有在美、加、墨以外的.催化,與氨甲酸乙酯回流反應得到目標化合物(1)。銷(xiāo)售權,并已在阿根廷等國上市。本品可作為患伴路線(xiàn)1用氫化鋰鋁還原,價(jià)格昂貴且有一定危有倫諾克斯(L-C)綜合征的癲癇而用常規抗癲癇藥險性,同時(shí)使用光氣毒性很大,不適于工業(yè)化生產(chǎn);不能控制或耐受的兒童和成人的合并治療藥,是被路線(xiàn)2使用異丙醇鋁催化后處理麻煩。本實(shí)驗參照批準可單用的新一代抗擷癇藥。文獻[1,2]報道的文獻[3]自行設計了一條合成路線(xiàn),以2-苯基-1,3-丙有2條合成路線(xiàn)。路線(xiàn)1:以2-苯基-1,3-丙二酸二二酸二乙酯(3)為起始原料,采用NaBH,還原的方法乙酯(3)為起始原料,用氫化鋰鋁在無(wú)水乙醚溶液中先得到中間體(2),再與氯甲酸苯酯在氨水中加乙醇還原得到2-苯基-1,3-丙二醇,在甲苯溶液中加入二通氨氣回流,得到目標化合物(1),合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1?！?10^)HH,C o中國煤化工~HtCH.O.H 0;NaBHIpheary1.YHCNMHGNIHy HjO.虱t圖1非氨酯的合成路線(xiàn)- 1443 一Chinese Journal o[ .New Drups 2005， Vol.14 No. 12中國新藥雜志2005年第14卷第12期次,減壓下回收氯仿。將固體殘留物轉移到250 mL實(shí)驗部分三頸瓶中,加入200 mL氨水、50 mL乙醇,通氨氣回熔點(diǎn)用Bichi B-540 熔點(diǎn)儀測定,溫度計未經(jīng)校流2h。向反應液中加水120 mL,析出白色固體,抽正;核磁共振' H-NMR用Bruker ARX-300型核磁共振濾,洗滌,干燥,得目標化合物1(12.32 g), 收率:分析儀測定(TMS為內標);質(zhì)譜用Agilent1100series78. 4% , mp:147.7 ~ 148.2C(mp:151 ~ 152C,收率LC/MS Trapt儀測定。52%2 )。'H-NMR ( DMSO)δ: 7.21 ~ 7.34(5H,-Ph,1 2.苯基-1 ,3-丙二醇(3)的合成(2)"“m) ,6.44(4H,2個(gè)_NH2, brs),4.09~ 4.19(4H,2個(gè)于500 mL三頸瓶中加入2-苯基-] ,3-丙二酸二CH ,m) ,3.16~ 3.25(1H,-CH- ,m)。乙酯(3)5 g(0.021 mol) 、210 mL甲醇、21 mL水,攪拌討論溶解,14C下向反應瓶?jì)热芤悍峙尤肱饸浠c7.77 g(0.21 moi), 反應液溫度不超過(guò)22%,維持反本實(shí)驗自行設計的路線(xiàn),使用氫化硼鈉還原苯應液溫度24~ 26C,反應25 h。向反應液中加稀鹽基丙二酸二乙酯得到2-苯基-1,3-丙二醇,再與氯甲酸(濃鹽酸:水=1:1,體積比)45 mL. 調節pH值為3,酸苯酯在乙醇、氨水溶液中通氨氣反應得到目標化反應10min,減壓下回收甲醇,殘留物用乙醚攪拌提合物1,該路線(xiàn)操作簡(jiǎn)單,所用試劑均為國嚴試劑.取70mLx4次,合并提取液川Na2CO,水溶液洗滌且反應條件溫利,成本較低,易于實(shí)現規?；a(chǎn),至pH值為12,再用蒸餾水洗至pH值為7,無(wú)水硫酸兩步反應總收率38.1%(文獻值:26%),產(chǎn)物經(jīng)核磁鈉干燥過(guò)夜。次日,濾除十燥劑，回收乙醚,殘留物共振氫譜和質(zhì)譜確證結構。加2 mL乙酸乙酯,4 mL石油醚,攪拌下析出固體,[作者筒介]趙冬梅(1967-),女， 副教授，主要從事藥物抽濾,洗滌，干燥,得白色粉末狀固體1.55 g,收率合成等研究。聯(lián)系電話(huà):(024)23995043 . E- mail: dongmeiz-67 @48.6% , mp:50.5~ 52C(49 ~ 52C,收率:50%2 )。163. com。'H-NMR(CDC[)8:7.21 ~ 7.33(5H,-Ph， m),3.91 ~[參考文獻]4. .00(4H,2個(gè)-CH2-,m) ,2.79 ~ 3.21(1H,-CH-,m)。.[1、 Benger FM，Ludwi BJ.2- Pheny- .3-propanediad dicarhamate [P'.UsS,284444. 1959-04-28.22-苯基-1,3-丙二醇二 氨基甲酸酯的合成(1):[2] Berger FM，Iundwig RJ. 2-Lower alky-2-( I-etylpropl1)-I, 3-于250 mL三頸瓶中加人10 g(0.066 mol)的2、propanediol dicar banatrs P]. us, 3059022.1962-03-16.[3° Ludnig BJ, Berger rM .Carbamate dratives related to meprobanate100mL氯仿.36mL吡啶,攪拌溶解。向此溶液中加[J]. J Med (hem, 1969. 12(3):462-472.入23.4g(0.15 mol)氯甲酸苯酯,加熱回流2h。將14: 粟強. Ss-柳穿龜酸的全合成及其生物活性研究[D].沈陽(yáng):沈反應液傾人到70 mL水中,氯仿層用10%鹽酸洗陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院,004.30 mLx2次, 10%NaOH 30 mL洗1次,蒸餾水洗1.(接受日期:2005 - 06- 16)★由中國藥學(xué)會(huì )主辦、河北醫科大學(xué)藥學(xué)院承辦、河北以嶺醫藥集團協(xié)辦的“以嶺醫藥杯”第八屆全園青年約學(xué)工作者最新科研成果交流會(huì )將于2006年4月中旬在河北省石家莊市召開(kāi)?，F將會(huì )議有關(guān)事宜通知如下。1征文范圍有關(guān)我國藥學(xué)學(xué)科各分支專(zhuān)業(yè)(中藥與天然藥物、藥理、藥劑、抗生緊、藥物分析、藥物化學(xué)、生化與生物技術(shù)藥物、制藥工程、醫院藥學(xué)、老年藥學(xué)、海洋藥物、藥事管理、軍事藥學(xué)、藥物流行病等)的研究論文以及近2年內最新科研成果論文。.2征文要求論文格式及要求，請務(wù)必參照《中國藥學(xué)雜志》。字數限30000字以?xún)?包括參考文獻),用A4紙打印.同報名回執表一并.寄至中國藥學(xué)會(huì )學(xué)術(shù)部孫文虹收,地址:北京市西城區北禮上路甲38號,郵政編碼:00810。3論文評審與評獎本屆會(huì )議由我會(huì )學(xué)術(shù)工作委員會(huì )組織專(zhuān)家進(jìn)行論文評審,評審合格的論文將被收載在會(huì )議論文集中。遴選出大會(huì )報告的論文50篇左右,將參加優(yōu)秀論文一等獎、二等獎和三等獎的評選,一等獎3名,每名1500 元;二等獎5名,每名1000兒;三等獎10名,每名500元。4聯(lián)系人和聯(lián)系方式中國藥學(xué)會(huì )學(xué)術(shù)部:孫文虹、魯毅,電話(huà):(010)68325163 ,68331188轉2216, F-mail: yxhwag@ epa . org. cn或yxhwag@ sina . com河北醫科大學(xué)藥學(xué)院:王志敏,電話(huà):(0311)>86266170中國煤化工河北以嶺醫約集團:吳相君、張科源.電話(huà):(0311)859017275會(huì )議具體時(shí)間和地點(diǎn)等未盡事宜,請及時(shí)參見(jiàn)2006年3月下旬發(fā)HMHCNMHG會(huì )網(wǎng)站(ww.cpa.org.en)及時(shí)查詢(xún)本次會(huì )議和我會(huì )舉辦的學(xué)術(shù)活動(dòng)情況。一1444 一