Tivozanib的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(6)化學(xué)藥物與合成技術(shù)Tivozanib的合成王京'2,王亞樓'*,覃語(yǔ)燕'(1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210009: 2. 遵義醫學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義563003)摘要: 3,4-二甲氧基苯胺(2)與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯經(jīng)取代、環(huán)合、水解、脫羧及氯代反應制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6);或以2.米氏酸和原甲酸三甲酯為原料，經(jīng)取代、環(huán)合、氯代反應制得6.6與4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽(7)進(jìn)行醚化反應后，再與3- 氨基-5-甲基異嗯唑進(jìn)行成脲反應制得抗腫瘤藥tivozanib,總收率約35%~ 37% (以2計)。關(guān)鍵詞: tivozanib; VEGFR 抑制劑;抗腫瘤藥:合成中圖分類(lèi)號: R979.1*9文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013)06-0541-04Synthesis of TivozanibWaNG Jing'", WANG Yaloul*, QIN Yuyan'(1. School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009; 2. School of Pharmacy, Zunyi Medical College, Zumyi 563003)ABSTRACT: 4-Chloro -6,7-dimethoxyquinoline(6) was synthesized from 3,4-dimethoxyaniline(2) andethoxymethylenemalonic acid diethyl ester by substitution, cyclization, hydrolysis, decarboxylation and chlorination.In another route, 6 was synthesized ftom 2, Meldrum's acid and trimethyl orthoformate by substitution, cyclizationand chlorination. Then 6 was etherizied with 4-amino 3- chlorophenol hydrochloride (7) and coupled with 3-amino-5-methylisoxazole by ureapoiesis to yield the antitumor drug tivozanib with an overall yield of 35% ~ 37% (based oncompound 2).Key Words: tivozanib; VEGFR inhibitor; antitumor drug; synthesisTivozanib(1)，化學(xué)名為N-[2-氯-4-[(6,7-二1的合成可由4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6)在甲氧基4-喹啉基)氧]苯基]-N-(5-甲基-3-異嚦氫化鈉或叔丁醇鉀存在下和4-氨基-3-氯苯酚鹽酸唑基)脲，是由日本Kyowa Hakko Kirin公司原研鹽(7)反應制得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲的新型口服有效的喹啉脲類(lèi)血管生成抑制劑。本品氧基喹啉(8)。 8與三光氣在三乙胺作用下經(jīng)異氰系特異性血管內皮細胞生長(cháng)因子受體(VEGFR)蛋酸活化，隨后與3-氨基-5-甲基異唔唑(9)反應制白酪氨酸激酶抑制劑，對VEGFR-1、VEGFR-2和得1;或先用9和氯甲酸苯酯在吡啶催化下反應制VEGFR-3均具良好的抑制活性(1-3]，現已在美國進(jìn)得3-苯氧基甲酰胺基-5-甲基異嚦唑，再和8反應.入腎癌治療的注冊前階段。得到[46。6的合成可以3,4-二甲氧基苯乙酮與濃硝酸及少量亞硝酸鈉反應制得2-硝基苯乙酮衍生.收稿日期: 2012-03-06物，然后用乙酸1甲醇為溶劑，經(jīng)Pd/C催化氫化制基金項目:江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生實(shí)踐創(chuàng )新訓練計劃資助項目得鄰氨基苯乙酮衍生物，再與甲酸乙酯在甲醇鈉作(2012JSSPITP0249)作者簡(jiǎn)介:王京(1988-), 女，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:制藥工用下環(huán)合生成6,7-二甲氧基喹啉-4-酮，最后經(jīng)三氯氧磷氯代得到(46)。E-mail; wangjing0642320@126 com通信聯(lián)系人:王亞樓(1957-), 男，副教授，從事藥物化學(xué)的研本研究對上法進(jìn)行了工藝優(yōu)化，嘗試兩條合成發(fā)路線(xiàn)制備6中國煤化工安(2)與乙氧基Tel:; 013851634375i-mail: wang. yalou@tomn.com亞甲基丙二MYHCNMHG水解、脫羧及●542●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(6)氯代反應制得;②以2、米氏酸和原甲酸三甲酯經(jīng)投料比由1 : 1.54降至1 : 1.1,收率基本與文獻親核取代、環(huán)合及氯代反應制得。優(yōu)點(diǎn)如下:①總相當。制備1時(shí)，用N,N-二甲基甲酰胺替代N,N-.收率可達54%~ 57%;②原料價(jià)廉易得，后處理二甲基乙酰胺4)作溶劑，收率略有提高;用氯甲簡(jiǎn)便;③避免使用濃硝酸等強腐蝕性試劑，無(wú)需使酸苯酯代替三光氣[5.6]，操作更安全。改進(jìn)后1的用貴金屬催化劑及加壓設備。制備8時(shí)，6與7的總收率為35%~ 37%，1的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。CH, 1)NaOH H,CO~o石蠟油路線(xiàn)2)石蠟油2)HCl(aq)2)POCIqo7m,H,C-0 2路線(xiàn)2HC(OMe);1)石蠟油.H,c-6)-oCH,2) POCI0oClH HyNH. HCI> -CN-c>-CH,H0^,c-O1-BuOKcIcO,Ph, Py圖11的合成路線(xiàn)實(shí)驗部分在50 ml單頸瓶中加入3(2.34 g, 8.45 mmo1) .6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸和10%氫氧化鈉溶液(20 ml)，N2 保護下加熱回流乙酯(3)反應3 h。冷卻至室溫，滴加10%鹽酸(約19 ml)在25 ml單頸瓶中加入2(購自安耐吉公司，調至 pH5~ 6,產(chǎn)生灰色固體。攪拌0.5 h后靜置2 h,純度98%，1.53 g, 10 mmol)和乙氧基亞甲基丙減壓抽濾，濾餅依次用水(10 ml)和氯仿(1 ml)洗二酸二乙酯(購自沃凱公司，純度97%，2.12 ml,滌，減壓干燥，得灰色固體4(1.93g, 92%)，mp10 mmol), N2保護下加熱至130 °C攪拌反應2 h。275~ 277 C (文獻(8]: 276 C )。ESI-MS (m/z):冷卻至室溫，減壓蒸除乙醇，冷凍析出深灰色固250[M+H]; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d)8: 3.91 (s,體。過(guò)濾，加至50 ml兩頸瓶中，加入液體石蠟6H), 7.23(s, 3H), 7.54(s, 1H), 8.73(s, 1H), 15.86(s,(20 ml), N2保護下加熱至260 °C攪拌反應20 min,1H)。析出土黃色固體。停止加熱，反應液冷卻至室5- (3,4-二甲氧基苯胺基亞甲基)-2,2-二甲基-溫，減壓抽濾，濾餅依次用石油醚(20 ml)和氯仿1,3- 二氧六環(huán)-4,6-二酮(5)(1 ml)洗滌，減壓干燥，得土黃色固體3(2.34 g,在25 ml單頸瓶中加入米氏酸(購自安耐吉公84% ),mp276~ 279C (文獻”: 275~279C)。司， 純度99%，1.15 g，8.00 mmol)和原甲酸三甲ESI-MS (m/z): 278[M+H]; 'H NMR (300 MHz,酯(8.8 ml, 80mmol)， N2 保護下加熱回流2 h。冷DMSO-d)8: 1.27(t,J=7.1 Hz, 3H), 3.84(s, 3H)，卻至室溫， 加入2(0.85 g, 5.56 mmol)，N2 保護下3.87(s, 3H), 4.20(q,J=7.1 Hz, 2H), 7.05(s, 1H)，回流7 h,析出黃色固體。冷卻至室溫，減壓抽濾，7.51(s, 1H), 8.43(d,J-6.6 Hz, 1H), 12.06(d, J=濾餅用甲醇(2 ml)洗滌，減壓干燥，得黃綠色固體6.6 Hz, 1H)5(1.41 g, 82.5中國煤化工5SI-MS (m/z):308[M+H]*;HCNMHG21)8: 1.75(s,(46H), 3.90(s, 3H),393 (s, SH), 0./5(s, 1H), 6.82 (m,中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44 (6)1H), 6.90(m, 1H), 8.57(d, J=13.7 Hz, 1H), 11.26 (d,d)8: 3.94(s, 3H), 3.96(s, 3H), 5.42(s, 2H), 6.43 (d,J=13.7 Hz, 1H)。J=5.22 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.76 Hz, 1H), 7.01 (dd,4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6)J=2.58、8.76 Hz, 1H), 7.21 (d,J=2.52 Hz, 1H), 7.37(s,路線(xiàn)1:將4(1.93 g, 7.75 mmol)和液體石蠟1H), 7.49(s, 1H), 8.46(d, J=5.22 Hz, 1H)。(20m1)加至50ml兩頸瓶中，于N2保護下加熱至Tivozanib(1)260 C反應3h,產(chǎn)生大量氣體,并析出灰白色固體。在25 ml兩頸瓶中加入9(0.38 g，3.85 mmol)、冷卻至室溫，減壓抽濾,濾餅用石油醚(20 ml)洗滌，N,N-二甲基甲酰胺(4 ml)和吡啶(1.24 ml)，攪拌溶減壓干燥，所得黃白色固體(1.35 g)無(wú)需純化，直解。冰鹽浴下滴加氯甲酸苯酯(0.48 ml, 3.85 mmol)。接進(jìn)行下步反應。N2保護下升至室溫攪拌2h。加入8(0.85 g,路線(xiàn)2:將5(1.41 g, 4.59 mmol)和液體石蠟2.56 mmol)，N2 保護下加熱至80 °C攪拌反應5 h。(20 ml)加至50 ml兩頸瓶中，于N2保護下加熱至冷卻至室溫，加入甲醇(8.5 ml)和水(8.5 ml)，加260 C反應3h，析出灰色固體。冷卻至室溫，減壓1 mol/L氫氧化鈉溶液(2.4 m)調至pH 7,減壓抽濾，抽濾，濾餅用石油醚(20 ml)洗滌，減壓干燥，所濾餅依次用水(2 mlx3)和丙酮(1 ml)洗滌，減壓干得黃白色固體(0.79 g)無(wú)需純化，直接進(jìn)行下步反燥，得淡橙黃色固體1(1.05g, 90% ), mp 232 ~應。234 C。純度99.9% [HPLC歸一化法:色譜柱在25 ml單頸瓶中加入上述黃白色固體(1.35 g,Shimadzu Ci柱(28 mmx340 mm, 5 μm);流動(dòng)相6.59 mmol)和三氯氧磷(6.3 ml, 65.9 mmol)，N2A: 0.1%三氟乙酸溶液，B: 0.1% 三氟乙酸乙腈溶保護下加熱回流反應1.5h。冷卻至室溫，滴加液，梯度洗脫(0→20 min: B 40% -→80%);檢至冰水混合物(20 ml)中，加10%氫氧化鈉溶液測波長(cháng)254nm;流速1ml/min;柱溫35C;進(jìn)(44 ml)調至pH7,用二氯甲烷(20 m1x3)萃取，樣量5 μl]。ESI-MS (m/z2): 455[M+H]*; 'H NMR合并有機層，依次用水(10 mIx3)和飽和氯化鈉溶(300 MHz, DMSO-d)8: 2.38(s, 3H), 3.93(s, 3H),液(15 ml)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，濾液3.95 (s, 3H), 6.51 (s, lH), 6.56(d, J=5.16 Hz, 1H)，濃縮，剩余物用甲醇(1 ml)洗滌，干燥得土黃色固7.29 (dd, J=2.37、9.00 Hz, lH), 7.40(s, 1H), 7.49(s,體6(1.20g，82% )，mp 130~ 133 C (文獻(9):1H), 7.51(s, 1H), 8.26(d,J=9.03 Hz, 1H), 8.50(d,130~ 131 C )。ESI-MS (mz): 224[M+H]*; 'H NMRJ=5.10 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 10.17(s, 1H)。(300 MHz, DMSO-d})δ: 3.97(s, 3H), 3.95(s, 3H),7.34(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.55(d, J=4.7 Hz, 1H),參考文獻:[1] Campas C, Bolos J, Castaner R, et al. Tivozanib []. Drugs8.61 (d,J=4.7 Hz, 1H)。Future, 2009, 34(10) : 793-796.4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(8)2] Eskens F, Jonge M, Bhargava P, et al. Biologic and clinical在25 ml兩頸瓶中加入7(0.54 g, 3 mmol)和activity of tivozanib (AV-951, KRN-951), a selectiveN,N-二甲基甲酰胺(3.6 ml)，攪拌溶解。冰浴下加inhibitor of VEGF reptor-, -2, and -3 tyrosine kinases, in入叔丁醇鉀(0.78 g，7 mmol), N2保護下室溫攪拌a 4-week-on, 2-week off schedule in patients with advanced30 min后加入6(0.60 g, 2.72 mmol)，N2 保護下solid tumors [J]. Clin Cancer Res, 2011, 17(22): 7156-7163.加熱至120 °C反應5 h。冷卻至室溫，加入水和甲[3] Nosov DA, Esteves B, Lipatov ON, et al. Antumor activityand safety of tivozanib (AV-951) in a phase II randomized醇各4.5 ml,攪拌2 h后減壓抽濾，濾餅依次用水discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma [J].(2 mIx3)和甲醇(1 ml)洗滌，減壓干燥，得灰紫J Clin Oncol, 2012, 30(14): 1678-1685.色固體8(0.65 g, 73%)，mp 225~ 228 C。ESI-4] Matsunag中國煤化工”N2[2-Chloro4-MS (m/z): 331[M+H]*; 'H NMR (300 MHz, DMSO-[(6,7-dim:TYHCNMH G-N'-(5-methyl-3-●544●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(6)鹽酸維那卡蘭的合成黃俊，陳國華*，劉曉君(中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京210009)摘要: (-)-(4R)-羥基L脯氨酸(2) 經(jīng)脫羧、二碳酸二叔丁酯保護、與溴芐反應及脫Boc保護基得(3R)-芐氧基吡咯烷，然后與順-1,2-環(huán)氧環(huán)己烷經(jīng)開(kāi)環(huán)反應、D- 二對甲基苯甲酰酒石酸拆分、與2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基甲磺酸酯成醚及PdC催化下氫解脫芐，制得維那卡蘭，最后成鹽酸鹽制得鹽酸維那卡蘭，總收率約12%。關(guān)鍵詞:鹽酸維那卡蘭;抗心律失常藥;合成中圖分類(lèi)號: R972*.2文獻標志碼: A文章編號: 1001-8255 (2013)06 0544-04Synthesis of Vernakalant HydrochlorideHUANG Jun, CHEN Guohua*, LIU Xiaojun(Dept. of Medicinal Chemistry: China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)ABSTRACT: Vernakalant hydrochloride was synthesized ftom (-)-(4R) -hydroxy-L-proline by decarboxylation,protection with (Boc) 20, reaction with benzyl bromide and deprotection to give (3R) -benzyloxypyrrolidine, which wassubjected to reaction with cis- 1,2-cyclohexene oxide, chiral resolution, etherification, hydrogenolysis, followed by saltformation with an overall yield of about 12%.Key Words: vernakalant hydrochloride; antiarrhythmic drug; synthesis鹽酸維那卡蘭(vernakalant hydrochloride, 1) ，基)乙氧基]環(huán)己基]-3-吡咯烷醇鹽酸鹽，是加拿化學(xué)名為(3R)-1-[(1R,2R) -2-[2-(3,4-二甲氧基苯大Cardiome藥物公司和美國Astellas公司合作開(kāi)發(fā)的一-種新型抗心律失常藥，2010 年9月在歐洲批準收稿日期: 2013-03-18上市，商品名Kynapid。本品是一種選擇性作用于作者簡(jiǎn)介:黃俊(1987-)， 男，碩士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:藥物合心房離子通道的混合性鈉/鉀通道阻滯劑，在新近.成通信聯(lián)系人:陳國華(1963-)， 男，副研究員，從事新藥研究與開(kāi)發(fā)作心房顫動(dòng)的急性轉復方面的療效優(yōu)于胺碘酮，發(fā)臨床用于治療心房纖維性顫動(dòng)(1.2]。Tel: 025-83241246E-mail: cghsys@163.com本研究綜合相關(guān)文獻[39]，以(-)-(4R)- 羥基-isoxazolyl) urea salt in crystalline form: US, 2006052415 [P] .ring-constrained inhibitors of protein-tyrosine kinase p56lck2006 03-09.[J].J Med Chem, 1993, 36(4): 425-432.5] Suzuki R. Structure-activity relationship and antitumor8] Riegel B, Lappin GR, Adelson BH, el al. The synthesisactivities of azolyl quinoline urea derivatives as novel orallyof some 4-quinolinols and 4-chloroquinolines by theactive selective VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors [C].ethoxymethylenemalonic ester method [J]. J Am Chem Soc,Tsukuba: 23rd Medicinal Chemistry Symposium, 2004.1946, 68<(7): 1264-1266.[6] Kubo K, Sakai I, Nagao R, et al. Quinoline deriative having9] Ilovich O, Jacobson O, Aviv Y, et al. Formation of fluorine-18azolyl group and quinazoline derivative: WO, 20088110labeled diaryl ureas-labeled VEGFR 2/PDGFR dual inhibitors[P]. 2002-07-11.as mole;中國煤化nesis [n. Bior7] Terrence R, Lim B, Marquez VE, et al. Bicyclic compounds asMed ChemTYHCNMHG