Plerixafor的合成

●398●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)Plerixafor的合成蘇靖'，劉瑤，鄭志兵，李松3*(1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)，遼寧沈陽(yáng)1006; 2. 吉林大學(xué)藥學(xué)院，吉林長(cháng)春130021; 3. 軍事醫學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，北京100850)摘要:二(3-氨基丙基)乙二胺經(jīng)對甲苯碘?；?、與1,2-二 (對甲苯磺酰氧基)乙烷閉環(huán)、90%硫酸脫保護、氫氧化鈉堿化制得.4.8.11-四氨雜環(huán)十四烷，再經(jīng)N.V,NM-=三保護、 與a.,a-二溴對 二甲苯橋連、脫保護及成鹽制得抗腫瘤藥plriafor,總收率約19%。關(guān)鍵詞: plerixafor; 趨化因子受體4拮抗劑:抗腫瘤藥:合成中圖分類(lèi)號: R979.1文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2007)06-0398-03Synthesis of PlerixaforSU Jing', LIU Yao, ZHENG Zhi-bing，LI Song*(1. Shenyang Pharmaceutcal University, Shenyang 10016; 2. School of Pharmacy, Jilin University, Changchun 130021;3. Institute of Pharmacology & Torxicology, Academy of Miliary Medical Science, Beijing 100850)ABSTRACT: Plerixafor was synthesized from bis (3-aminopropyl) ethylene diamine by sulfonylation withp-toluenesulfonyl chloride, cyclization with ethylene bis (p-toluenesulphonate) , deprotection with 90% concentratedsulfuric acid to give 1,4,8,11-traazacycloteradecane, which was subjected to protection followed by condensation witha, a'-dibromo-p xylene and then deprotection with an overall yield of about 19%.Key Words: plerixafor; CXCR4 antagonist; anti-tumor agent; synthesisPlerixafor(AMD3100，1)， 化學(xué)名為1,'- [1,4-鹽制得B.s), 但5價(jià)格昂貴，且不易制備。本研究參亞苯基二(亞甲基)]-二-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷八考 相關(guān)文獻'，用二(2-氨基丙基)乙二胺(2)經(jīng)保氫溴酸鹽二水合物，是美國Genzyme公 司研發(fā)的趨護、環(huán)合、脫保護制得5，并優(yōu)化了工藝:磺?；蜃邮荏w4(CXCR4)的專(zhuān)- -性拮抗劑"。 臨床研保護時(shí)用乙醚替換四氫呋喃作溶劑，后處理時(shí)可避究表明，本品能大幅度提高患者的白細胞數量并促免用水萃取時(shí)的乳化現象和柱色譜分離:閉環(huán)制備進(jìn)造血干細胞從骨髓向血液流動(dòng)，與粒細胞集落刺4時(shí)，用無(wú)水碳酸鉀替換價(jià)昂的碳酸銫6,同時(shí)革激因子(G-CSF)有協(xié)同作用;已用于多發(fā)性骨髓瘤除柱色譜分離，收率由52%提高到62.5%;脫保護與霍杰金淋巴瘤患者干細胞移植的臨床實(shí)驗21。目制備5時(shí)，用90%硫酸替換48%氫溴酸，反應時(shí)間前，1治療白血病的II期臨床試驗正在進(jìn)行中。由72h縮至48h,收率可由45%提高到84.6%。制備1的合成可以1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷(5)為原6時(shí)嘗試了多種保護試劑，磷?；?保護可克服過(guò)料，經(jīng)保護(如對甲苯磺?；?，甲磺?；?，磷?；热〈?，但需絕對無(wú)水，且投料比要求極嚴格，不等)、與a,a'-二溴對二甲苯橋連，最后脫保護、成易操作:后選用對甲苯磺?；?，控制反應溫度及投料比后，收率61.9%。改進(jìn)后的工藝原料易得、操收稿日期: 206-11-07; 修回日期: 2007-04-20作簡(jiǎn)便，1粗品經(jīng)95%乙醇重結晶即得純品，總收基金項目:國家重點(diǎn)基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目率約為18.7%。(2004CB518908)作者簡(jiǎn)介:蘇靖(1979)， 男，博士研究生，專(zhuān)業(yè)方向:藥物化實(shí)驗部分學(xué)。E-mail: michael. su7910@126 com中國煤化工?；?-二(3-氨基丙通訊聯(lián)系人:李松(1963)， 男，博士生導師，從事計算機輔助藥基)MYHCNMHG物設計研究。Tel: 010-66931642; Fax: 669312502(購自Alfa, 5.2g, 30mmol) 和10%氫氧化鈉中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)399●Ts后H NH:Ts-0 0-Ts1)90% HSO,H HNCHON, K.C2) NOH小Ts345]后PrTsCICH.CL心CH.CN, KCO,,NH HNCH,COOH, HBaNHH圖1 1的合成路線(xiàn)溶液(50ml)置250m1三頸瓶中，0C緩慢滴加對甲苯氧化鈉溶液(90ml)，用氯仿提取(100m1x3),氯仿磺酰氯(25.0g, 130mmol) 的乙醚(100ml)溶液，2h層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，，內滴畢，室溫攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，濾餅依次用水、乙剩余物干燥后用甲苯重結晶，得白色固體5(2.2g, .醇、乙醚洗滌，減壓干燥，得白色固體3(19.2g,84.6%)，mp 183~185"C (文獻[8]; 185~186'C)。80%)，mp 161~163"C(文獻f: 162~164"C) 。'HNMR (CDCI)8: 1.72(t, 4H), 2.23(s, 4H), 2.68(s,1,4,8,11-四(對甲苯磺?；?-1,4,8,11-四氮雜環(huán)8H), 2.75(t, 8H)。FAB-MS (m/z): 201[M+H]*。十四烷(4)1,4,8,-三(對甲苯磺?；?-1,4,8,11-四氮雜環(huán)3(7.9g，10mmol)、 無(wú)水碳酸鉀(10.0g,十四烷(6)100mmo1)和無(wú)水乙腈(200m1)置500ml三頸瓶中,5(4.28g，21mmol)、 三乙胺(18ml)和二氯甲.攪拌加熱回流1h,緩慢滴加1,2-二(對甲苯磺酰氧烷(150ml)置1L三頸瓶中，室溫滴加對甲苯磺酰氯基)乙烷(3.7g, 10mmol) 的無(wú)水乙腈(100m1)溶(8.1g, 43mmo1)的二氯甲烷(300ml)溶液，滴畢室液，24h內滴畢，加熱回流48h,靜置過(guò)夜，過(guò)濾，溫攪拌過(guò)夜，加入水(40ml)，靜置分層，有機相濾餅依次用水、乙酸乙酯洗滌，減壓干燥，得白用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濾液減壓蒸除二氯色固體4(5.1g, 62.5%)， mp 286~288C (文獻%):甲烷，剩余物用甲醇重結晶，得6(6.0g)。 母液減288 ~ 289°C)。壓蒸除溶劑，剩余油狀物中加入二氣甲烷(100m1)1,4,811-四氮雜環(huán)十四烷(5)和三乙胺(10ml)，滴加對甲苯磺酰氯(2.0g,4(11.0g，13mmol) 和90%硫酸(33m1)置50ml10mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，室溫反應2h,茄形瓶中，升溫至100C攪拌48h,冷卻至0C，緩減壓蒸除二氯甲烷，剩余物用甲醇重結晶，得到慢滴加無(wú)水乙醇(120m1)和無(wú)水乙醚(100ml)，有固的6中國煤化工3.6g, 61.9%), mp體析出，過(guò)濾，濾餅依次用少量無(wú)水乙醇和無(wú)水乙fHC N M H GHNMR(CDCI})8:醚洗滌，減壓干燥，所得灰白色固體溶于1mol/L氫1.75 (m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.81(m,●400●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)2H), 2.42 (s, 3H), 2.45(s, 6H), 3.04~3.39 (m, 12H)，參考 文獻:7.31~7.35(m, 6H), 7.62~ 7.72(m, 6H)。FAB-De Clercq E. 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Synthesis and減壓蒸除溶劑，剩余物減壓干燥，得白色泡沫狀stnucture-activity relationships of phenylenebis (methylene) -固體7(5.8g，92%)，mp 138~140C。'HNMRlinked bistetraazamacrocycles that inhibit HIV replication.(CDCI)8: 1.71 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.43~ 2.45(m,Effects of macrocyclic ring size and substituents on thearomatic linker[J].J Med Chem, 1995, 38(2): 366-378.22H), 2.71 (m, 4H), 3.01~ 3.27(br, m, 24H), 3.55[5] Xu DQ, Mattner PG, Prasad K, et al. An expeditious(s, 4H), 7.17(s, 4H), 7.26~7.35(m, 12H), 7.57~synthesis of a biscyclam with an aromatic linker[J].7.71 (m, 12H)。FAB-MS (m/z): 1428[M+H]+。Tetrahedron Lett, 1996, 37 (30): 5301-5304.Plerixafor(1)[6] Rubi M, Astorga C, Gotor V, e1 al. Chemoenzymatic7(1.0g，0.07mmol) 、48%氫溴酸(6ml)和冰乙syntheses of polyamines and teraazamacrocycles[J]. Synth酸(9ml)置25ml茄形瓶中，攪拌下加熱回流48h，有Commun, 2002, 32: 2441-2452.固體析出，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅依次用冰乙酸[7] Guillaume D, Marshall GR. Efficient one-pot synthesis ofJM3100[J]. 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Tetrahedron, 1989, 45(1): 219-226.藥明康德成功引進(jìn)梅特勒-托利多超臨界流體色譜制備系統上海藥明康德，中國領(lǐng)先的醫藥研發(fā)服務(wù)供應商，近日宣布引進(jìn)并成功安裝了梅特勒-托利多的超臨界流體色譜制備系統MutiGram'II。超臨界流體色譜儀(SFC)具有優(yōu)良的速度和效率，是運用于手性化合物分離和純化的較先進(jìn)的色譜技術(shù)儀器。SFC制備系統用二氧化碳作為流動(dòng)相以取代高效液相色譜儀(HPLC)中的有機溶劑，是一-項醫藥界迅速進(jìn)入對映體的綠色技術(shù)?！八幟骺档率鞘准以谥袊惭b并使用Muligram1Il的公司，在使用最先進(jìn)的技術(shù)方面始終保持著(zhù)領(lǐng)先的地位?！泵诽乩?托利多中國區實(shí)驗室業(yè)務(wù)總經(jīng)理Eric Lim評論說(shuō)。這是藥明康德從梅特勒-托利多購買(mǎi)的第三臺SFC，此臺儀器將在藥物和中間體的研究及手性分離上發(fā)揮舉足輕重的作用。這套制備系統使藥明康德的手性分離能力從克級提升到千克級，將大大提高公司公斤級實(shí)驗室的生產(chǎn)能力，并且大幅提升公司分析研究的效率。中國煤化工“藥明康德很榮幸地又-次在中國的科研效率和質(zhì)量方面做出;裁趙寧博士稱(chēng)， “我們的目標簡(jiǎn)單而明確，就是盡可能提供最優(yōu)質(zhì)、最高效的服務(wù)，全面MHc N M H G譜制備系統是必然之舉。，