羅格列酮的合成

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The purity olKey wrsrscioiionidiabetis mlis:thiaMYHCNMHG羅格列翻(nmigiaune)化學(xué)名為:5-[[4-[2- (甲基(IR)和改善B細胞功能，優(yōu)于鹽酸二甲雙胍緩釋片及阿卡-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-吻唑燒二酮,是波糖["。 羅格列酮有很好的降糖作用,并能改善胰島素抵由Sonithkline Beechumn公司開(kāi)發(fā)的胰島素增敏削,1999年首抗、降低血壓,調節血脂,是一種安全.療效確切的降糖新次在關(guān)國上市.應用于2型糖尿病的治療。臨床資料顯示，.藥12.)。羅格列酮能有效降低中老年人I型糖尿病患者胰島索抵抗1工藝研究.686●齊魯藥事Qilu Pharmeorutial Affair 2005 VW.24.No.11羅格列酮的合成已有文獻報道(4.5.5),比較可行的有以蠟狀固體28g.即化合物4.收率78%(以對羥基苯甲醒計),下兩條路線(xiàn)。含量98%(HPLC歸-化法) .質(zhì)譜:m/z=365(M+ 1)。路線(xiàn)1:2.35-[[4-(2-甲燕氨基乙氧基)笨基]甲烯基]-2,4-噻唑烷二酮(化合物5)的制備o.→肝將上一步所得化合物4(10g,0.0274mol)溶解于80ml95%乙醇中,空溫下向反應液中海加SNN&OH20mil,漓加完事,反應液在60七攪拌反應12h。反應結束,將反應液倒人冰水中,氧仿提取兩次,提取液水洗.干雄。氧仿液減壓蒸去培劑,得黃色抽狀物5.5g,收事73%,含量97%(HPLC歸- -化法),質(zhì)譜:m/z=275(M+ 1)。2.4 5- [4-[2-(甲基2-毗啶氨基)乙氨基]苯基]甲烯基]-2.4-1唯唑烷二酮(化合物6)的制備期1將上步所得化合物5 (Sg.0.0182md)與2-氧吡啶躋線(xiàn)2:(3.1g.0.027mo)混和,在氮氣保護下于130C規拌反應18hr。 反應液自然冷卻后.倒人冰水中，加人乙釀乙酯提取、r好o兩次。合并提取層,依次用IN HO.IN NHOO及飽和食鹽水洗康,無(wú)水硫酸的干燥。減壓蒸去溶劑得翔化合物6.~oroo5.9g,收率93% ,mp194~- 196比(文獻(:收率95%，mpl96~197C)。HPLC測法會(huì )最為99% ,質(zhì)譜:m/e= 353(M+1)。2.55-[[4-[2-(甲基-2-晚啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-唱唑烷二酮(步格列酮)的制備我們從原料、反應殺件.對設備的要求等方面對這兩條將上步所得化合物6(5g,0.0142mo)靜解于30nl 甲醇路線(xiàn)進(jìn)行研究,綜合文獻資料,按路線(xiàn)1所示的工藝路線(xiàn)合中,向反應液中加入模前(0.38g.0.016nxu),在氮氣保護下成羅格列陽(yáng)(1),并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。該路線(xiàn)以?xún)r(jià)格相對低維持內盤(pán)40七反應Sh。反應液倒入冰水中，加人乙酸乙酯廉晶于購買(mǎi)的對羥基苯甲醛以及N-芐基2.4-唯唑烷二提取兩次。合并提取層.依次用IN HC.IN NuHOO)及飽酮(2)為起始原料,經(jīng)縮合、水解、縮合、還原等5步反應制得和食鹽水洗滌,無(wú)水硫酸鈉干場(chǎng)。減壓蒸去洛劑得到羅格列目標化合物。整條路線(xiàn)原料易得、反應條件溫和,不需要特酮粗晶.用適量甲醇重結晶,得3.3g精制羅格列酮.收率殊設備。各步反應收率較高，總收事達41%,過(guò)合工業(yè)化生78% .mp53~ 154七,(文獻(4):收率62% . mp153- IS5C)。產(chǎn)。HPLC測陸含量為100% ,質(zhì)譜:m/e= 355(M+ 1)。2實(shí)驗部分IR.'HNMR確證結構,與文獻7--致。電熱熔點(diǎn)僅,國度計未校正: FT- IR200型紅外光譜J討論儀,KBr壓片; GF254硅膠板; BRUKER DPX - 300型核磁目標化合物1的制備,文獻45)是采用鈀-貨常壓催化共報儀;電噴霧質(zhì)請。氯化及高壓催化氫化法由化合物6制得。肥-賣(mài)佳化氫化2.1 N-芐基-5-[(4-羥基苯基)印始基]-2.4-噻唑烷對設備.安全的要求較高,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。通過(guò)反復試二酮(化合物3)的制備驗研充,我們對這一步的I藝進(jìn)行改進(jìn)，使用鎂粉還原嬌鍵對陘基苯甲醛(12.2g,0.1mol)以及N-芐基-2,4-座(具體操作見(jiàn)實(shí)驗部分)。結果顯示,該方法與文獻相比,操唑烷二南(20.7g.0. Ind)與500nl甲苯共易S5h.用分水器分作簡(jiǎn)便、安全,收率也由62%提高至78% ,這將給該產(chǎn)品未去生成的水。反應結束，分出有機相,依次用LINHOJIN.來(lái)的工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)便利。NaHCO,及飽和食鹽水洗許,無(wú)水硫酸鈉干燥，中國煤化工羅格州酬、二甲雙展緩郭片.同卡做精的甲苯液,直接用于下步反應,含量95%(HPL質(zhì)講:m/z=312(M+ 1)。YHC N M H G物療比較.中國臨床醫藥研究雜志。2.2 N-乍基-5-1[4-(2-甲基氨基乙氧基)苯基]甲烯[2]羅蓉。水門(mén)宮.李蓉。馬米酸羅格列瘌治療2型糖尿購的療效及基]-2,4-臨唑炕二酮(化合物4)的制備安全性.求醫學(xué).2005,34(1);32 -34.向上一步所得化臺物3甲苯液中,加入2-甲基氨基乙[3]林曹.外型,金翠燕.等.羅格列型精尿病響人血糖直限,血脂醇(7.lg.0. Inx),攪樣均勻。加人0C(30k),維持內盟s6的影響.中國新內|臨床雜&.204 23 (12);871-873.~ 58C反應I2hr。反應液過(guò)濾。濾液依次用IN NHO3及[4)Cimelu C. Cawlorr M. Crun C.e 1. [a- (Ieteroey.飽和食鹽水洗許,無(wú)水硫酸鈉干操。減壓蒸去館制,得白色cdylnin)dlkr benyI]- 2.4- tioeudirdurs獻potun i-齊魯藥事: Qilu Pharmacutial Affairs 2005 Vel.24 ,No.11bypanglycrnic grnt.J mal.chem, 194.37:3977 -3985.gnt.nove diaodindine driratires 8 potent bpebyerie sand[S]Hindly R.Sustituted thidedines deirarivrs. .us. S002953bpipienice agntsJ md.chen, 199 ,352617-2626.1991 -05-26，[7]尹建元.李桂英。王恩思。馬來(lái)酸羅格列期的核磁共振譜分析.[6]Sohda T. Mixumo K, Moumse Y, t sl.Studies on anidiabetie曲分析化學(xué),003,31(10);178- 182.氟比洛芬的新法合成王蓴元，馬臻,梁美好,沈正榮《浙江省醫學(xué)科學(xué)院杭州310013)摘要:目的采用新的方法合成非 甾體抗炎鎮痛藥氧比洛芬。方法以國 內價(jià)格較低廉的2-氟苯胺為起始原料,經(jīng)1,3-二次-5.5-二甲基海因澳代、與苯縮合、再與2-澳丙酸的進(jìn)行格氏反應,酸化后將到。結果咸功合成得到目標產(chǎn) 物,產(chǎn)率為46%。結論該合威路線(xiàn)具有工藝簡(jiǎn)單 、得率高等特點(diǎn),造合于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞:氟比洛芬合成中圖分類(lèi)號:R914.5文獻標識碼:A 文章編號: 1672-7738200510- 0687-02New way of synthesizing FlurbiprofenWang Zun-yuan, Ma Zhen, Liang Mei- hao, Shen Zheng-rong(Zhejing Acodeny of Medical Sienes,Hnghxu,10013)Abstract:Objective To syotheizre non serids anti inlanmnation dug Flurbiporfen. Mcthods 2-lorounline was broninatedwith 1 ,3. dibrumo- 5 ,-dimetylhyhantoin, then condensed with benwene to give 2-0uoro4-brumobiphenyl, which reacted with sodium2- brompionate by a Gnignerd coupling rectino then adified to give the goal ompound Flurbiprofen. Resuts The gel prductwas scesfully obtained with a yield of 46% .Conclusion This synthetie route was ay 1o aperation, hoad a high yield and suitablefor industialiation.Key wornt:flurbiprden;synthesis氟比洛芬(Iurbiprofen,1)化學(xué)名為2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)-丙酸(2- [2 - fhoro - 4 - bipenylyl] - pmipicnicQ,acid) ,是英國布茲公司開(kāi)發(fā)的一種非留體抗炎鎮痛藥。19762年英國上市,已列入英、美藥典，目前已在全球多個(gè)國家銷(xiāo)售.臨床用于風(fēng)濕性關(guān)節炎、骨關(guān)節炎及彎曲性脊椎炎等。2j0-CHCOONCHCOOH本品為同類(lèi)型中作用較強且副作用較小的藥物?，F國內進(jìn)以口其片劑(商品名:風(fēng)干),經(jīng)國內臨床用于癌癥疼痛療效較CH.COCH好。國外已有緩釋劑、栓劑.注射劑等上市,正在研制軟膏制劑等,近年來(lái)國外市場(chǎng)銷(xiāo)售額上升,四面仍有較大的市場(chǎng)前圈1 的合成路線(xiàn)最1.2。1的合成，國內外已經(jīng)有很多報道，可采用不中國煤化工。點(diǎn)分析僅,溫度未經(jīng)校正; Bruiker通過(guò)不同的方法得到2-6].但均具有反應路線(xiàn)長(cháng)困難、操作復雜、條件苛刻等缺點(diǎn)。本文參考文獻MYHC N M H G制CDQ3.TMS內標。內價(jià)格較低廉的2 -氟苯胺為起始原料,經(jīng)1,3-二澳-5,54-滿(mǎn)一2-熙本腰(21鄰氟苯胺(11. lg.10md)溶于DMF(6ml)中，- 40C-二甲基海因(DBDMH)澳代.與苯縮合成聯(lián)苯.再經(jīng)格氏反,下慢慢消加DBDMH(7.3g, 50mmol)于DMF(8ml)制成的溶應與2-澳丙酸鈉進(jìn)行偶聯(lián).酸化后方便地得到目標產(chǎn)物In液,控制溫度不高于- 20t.滴畢,繼續反應I5min. 反應反應路線(xiàn)如下圖。液傾入到含二氧甲烷( 10nul)、正庚烷(50nl),以及5%氫氧化鈉(30md)的混合液中.振蕩分液,水層再用含20%二氯甲