甘草甜素藥代動(dòng)力學(xué)

P O. BoxWorld Chin J Dhigestul, 2000 May: 8(5): S67-56yTe.0086-1065891892Fax.0086t0·65891893Email.weed@public.bta.net.an2000年版牧歸世界胃腸病學(xué)雜志杜甘草甜素藥代動(dòng)力學(xué)口王驪麗黃熈張莉Subject headIngsglycyrrhizinφ pharmacokinetics;藺萄糖醛酸酶可催化其中GL向GA的緩慢轉變.因此,無(wú)glycyrrhetinic acid; HPLC主題詞甘草甜意藥代動(dòng)力學(xué);甘草次酸離效液相色譜論是GL復方或GH制劑都可由腸道細菌作用成GA或183GA而被吸收,由于GA具有很強的活性,在體外,GA的活性較GL王萌英熙張莉甘草陽(yáng)素藥代動(dòng)力學(xué),世界華人剃化雜,2009(5):強3~6倍,體內則要強10~50倍,所以腸道細菌在口服GL567-569的藥理作用的發(fā)揮上起著(zhù)不可代替的作用甘草是中醫處方中使用頻率最商的中草藥之一,主要有效那么,甘草作為主要方荊成分被使用,口服純GL和中藥成分是甘草甜素( glycyrrhizin,GL),具有抗炎,抗肝細毒性處方時(shí)GL的胃腸道吸收有何區別? Cantelli-Forti et al1利用HPLC檢測了口服甘草復方或純GL后GL和GA變化,大鼠抗干擾素誘導,抗病毒和抗潰瘍等作用12).并被廣泛應用于或正常人口服甘草復方后,血漿中CL和GA的濃度明顯低于臨床治療慢性肝炎,過(guò)敏性疾患,炎癥和胃潰瘍.近年已報道GL可增強免疫功能,并改善病毒感染患者的臨床狀況,調節短只服用純GL的,FK參數AUC,Cmax,Tmax也有明顯差期和長(cháng)期反復焦慮患者的精神狀態(tài)].然而大劑量使用GL可別,從尿樣的檢測結果與此類(lèi)似.這些結果證明了口服甘蕈復方比純GL的吸收率低,從而使GL的生物利用率降低并影響產(chǎn)生醛固酮過(guò)多癥等副作用4.所以,研究GL的藥代動(dòng)力CL和GA的PK參數.這可能是腸道吸收時(shí)GL組分與復方中學(xué)( pharmacokinetics,PK),不僅有助于了解CL作用機制和體內代謝規律,對指導臨床合理用藥也有十分重要的意義.GL的其他組分的相互作用. Wang et al1也用HPLC證實(shí),與純的K研究長(cháng)期以來(lái)是國內外中醫藥研究的重點(diǎn)領(lǐng)域之一.近GL類(lèi)似,大鼠中口服甘草復方后血漿中可檢測到GL和CA年來(lái),隨蓍高效液相色諾(HPLC)法的建立和廣泛應用,GL的但與純GL相比,口服GL復方后血漿CL和GA的AUC均較H研究也獲得了長(cháng)足的發(fā)展.用HPLC分離和測定血漿中的低,表明GL和GA的生物利用率有明顯下降,此外,大鼠口服18a-甘草次酸( glycyrrhetinic acid,GA)和18GA,了解其體甘草復方和純GL后,用HPC法發(fā)現口服甘草復方(3g內轉化以及吸收,分布,代謝與排泄的規律,從而使這方面的研后GL達到血漿最高濃度的時(shí)間Tmax需要8b,而純GL究工作獲得了大量新的信息1249,-15.12).本文即擬從(30mg/kg)只需要6h,并在口服24h后緩慢下降但仍然能在文即擬從血漿中測到GLnGL的吸收、分布、代謝與排泄等幾個(gè)方面對近年來(lái)GL的PK研究進(jìn)展作一綜述Nishioka et all12研究了正常人服用小柴胡湯復方顆粒后GL和GA的血中濃度變化與服用時(shí)機的關(guān)系,發(fā)現服用時(shí)1吸收PK的特征對GL,GA的血中濃度的變化有很大彩響. Miyamura et al同進(jìn)wang et al'探討了大鼠口服給藥后CL的吸收,發(fā)現GL一步考察了正常人服用含有甘草的不同方劑后CL和GA的吸的主要代謝產(chǎn)物GA的吸收大于GL,小腸中的吸收多于大腸收.發(fā)現在體外GL的溶解性隨溶劑的p不同而有差別,CL雖然GL的吸收不良,但在大鼠口服GL后血中卻可同時(shí)檢測的吸收可能隨著(zhù)pH的升高而降低.這樣各種方劑中GL的吸到CL和GA,GL可以母體化合物或代謝產(chǎn)物兩種形式吸收,收可能受pH影響在消化管的不同部位有差別,證實(shí)了口服合通過(guò)實(shí)驗又證實(shí)大部分在大腸中被道細菌作用面代謝成為有甘草的不同方劑(小青龍湯、小柴胡湯和甘草復方)后,GA的活性代謝產(chǎn)物GA并從大腸赦吸收,盡曾如此,小量CL可以血中濃度的變化依方劑的不同而不相同,說(shuō)明方劑中的不同成完整形式從胃腸道被吸收,但其生物利用率都軟低。山村t分確實(shí)影響CL的我收.但是,這種區別是由于不同方劑影響16比較了大風(fēng)靜脈內、腹腔內和口服使用cL590mg/kg)后了原道細菌水解GL的活性,還是影響了CL活性產(chǎn)物GA本的血液濃度-時(shí)問(wèn)曲線(xiàn)下面積(AUC),估算出口服GL的生物身的受收過(guò)程則仍不清楚利用率僅約為1%.經(jīng)口服途徑給藥后腸道的低吸收率是CL關(guān)于GL的吸收的研究至少具有兩方面的臨床意義.一是低生物利用率的主要原因,腹腔注射GL可使其生物利用率大口服給藥時(shí)腸道細菌對吸收的輔助作用.目前由于廣諾抗菌福提高來(lái)的廣泛使用乃至濫用,很容易引起腸道菌群的失調.這可能大鼠和正常人口服CL后所吸收的GA主要來(lái)自腸道細菌對GL的吸收產(chǎn)生不利影響;二是隨著(zhù)藥效學(xué)研究的不斷深對GL的代謝作用-9. Akao et all研究了常規、無(wú)菌和擇生,已經(jīng)發(fā)現GL具有許多新的藥理作用,如調節細胞凋亡、調生物大鼠口服GL(100mg/kg)后GL和GA的吸收。無(wú)菌大鼠節免疫功能等,這些作用往往需要較高的GL血漿濃度.但口口服L后4b和17h時(shí),在血液、盲腸內容物和糞便中都檢測服甘草復方或純GL的生物利用率都很低,可能需要其他的給不到GA.但在同一條件下,常規和擇生生物大鼠血中可測到藥途徑,如腹腔或靜脈給藥,以提高GL的生物利用率EdC可將G水解成16A后被費收2分V山中國煤化工此外,有人報道了正常人口服小柴胡湯后,大腸桿菌來(lái)源的βCNMHG障向不同部位轉運,給大鼠爵脈汪射飛L后,大部分(L可與血漿蛋白結合而被轉運,中國人民解放軍第四軍醫大學(xué)西京醫院中醫臨床藥理研究室部分迅速地分布到肝臟,另有很少量可較緩慢地分布至其他陜西省西安市710032臟器組織國家自然科學(xué)基金資助項目,N.39670865項目負責人照張菊生世tal13.用超濾法研究了GL與蛋白的結合.用收稿序毀據03接受日期20001不同濃度的GL與清蛋白相互作用后,用HLC分別測定了游ssN1009-3079cN14-1019/R世界華人淌化尕志2000年5月第8卷第5期離的及與清蛋白結合的CL的量.結果發(fā)現,當GL的波度在的作用,所以常被用于慢性肝炎、肝硬變以及其他慢性肝病的2mmo以下時(shí),98%的(L皆可與蛋白結合, Scatchard作圖治療中.由于GL和GA的代謝和排泄都以肝臟為主,所以探顯示,CL與血漿蛋白的結合具有兩種類(lèi)型的結合點(diǎn),其中第一討慢性肝病狀態(tài)下CL和GA的PK就具有特別重要的意義類(lèi)結合點(diǎn)的結合常數較大,這一研究也提示口服甘草復方后 akahashi et all1觀(guān)察了廣泛用于慢性肝病治療的GL制劑的GL主要是以與血漿蛋白結合的形式轉運和分布到各組織器官血中變化,靜脈注射GL后,其血中濃度在給藥后立即下降,下的降程度在肝硬變患者比慢性肝炎患者慢,觀(guān)測作為肝功能指GL的體內分布符合雙室PK模型. Tsai et al11在建立標的ICGR15與CL從血中的消失速度的關(guān)系發(fā)現ICGR5值HPLC的方法茫礎上探討了大鼠和兔靜脈注射GL后的K特高的人(的消除有延緩趨勢.另一方面,作為有效成分和副征,結果表明在靜脈注射不同劑量后,大鼠和兔血漿GL的分作用的原因之一的代謝物GA的血中濃度的上升較(L緩慢布都有雙相現象,包括一個(gè)快速的分布相和一個(gè)緩慢的清除一時(shí)性下降后又緩慢上升.肝硬變患者血中GA濃度高于慢性相.進(jìn)一步分析發(fā)現符合雙室PK模型,大鼠血漿中GL的分肝炎惠者,但相差并不顯著(zhù),肝功能低下的肝硬變患者在靜脈布有劑憂(yōu)依賴(lài)性,表現為隨著(zhù)給藥劑量的增加血漿GL濃度高注射GL后血中GL,GA濃度容易升高.這些結果告誡我們對于比地增加于臨床長(cháng)期用藥患者,應從給藥量、時(shí)間間隔來(lái)考慮治療效果表觀(guān)總體內清除隨著(zhù)劑量增加而明顯下降.但是,表觀(guān)分和副作用兩方面的問(wèn)題,特別是多量攝入GL可能在慢性肝臟布體積不受劑量影響,提示CL的RK是非線(xiàn)性的. Yamamura損害的患者更容易產(chǎn)生醛固過(guò)多癥等副作用etal4給正常人靜脈注射不同劑量的G(40,80,120mg/lkg后測定其血漿濃度證實(shí),各劑注射后24h內GL的血漿濃度4與其他藥物的桕互作用時(shí)間關(guān)系為雙指數曲線(xiàn). Ishida et a12則通過(guò)測定大鼠中甘草具有氫化可的松樣抗炎作用,其抗炎成分亦為GL和GL從血液中藥物清除和膽汁分泌速率發(fā)現,靜注射不同劑GA. Chen et alll9研究了人體中GL是否影響氫化潑尼松量的G、(5,10,20,0mg/kg)后血CL濃度的下降也為雙指 prednisolone,SL)代謝.首先給正常人口版或不服用CL,然數方式,而且給藥劑量對CL的FK有明顯影,表現為在后靜脈注射0.006mg/kg體更的PSL-半琥珀酸20mg/kg-50mg/kg劑量范面內AUC大于比例地增加.穩定 hemisuccinate,Hs). PSL-HS注射后取血,用HPLC分析血漿分布體積Vds也有敦大增加,在觀(guān)測范圍內(2g/mL總}SL以及游離PSL,再分析確定PSL的各種FK參數.口服900g/mL)血漿游離GL.的濃度也隨著(zhù)血漿GL.總濃度的增GL可在 PSL HS注射后6b和8h躉著(zhù)增加血漿總PSL;而在加而增加.未結合CL的穩定分布體積Ⅴds在不同劑躉間無(wú)4h,6h和8h顯著(zhù)增加游高PL.口服GL還可改變總FSL和變化,表明提高劑量不改變CL分布入組織。另一方面在靜脈游離PSL的PK行為,使AUC顯著(zhù)增加,清除率C顯著(zhù)降低給藥后表觀(guān)分布體積不受劑量影響。但是,可飽和膽汁分泌率而平均吸收時(shí)間MRT顯著(zhù)延長(cháng),但是Vds無(wú)明顯改變,這些V3可能引起膽汁清除率CL的劑量依賴(lài)性,因而,G,的FK結果說(shuō)明口服G,增加血PSL濃度提高其抗炎作用,此外在大鼠中是劑量依賴(lài)性的有人又研究了包含GL的中藥方劑或G與強的松龍共用時(shí)的PK,并得到了類(lèi)似結論.這些結果對于幫助臨床上更好地3代謝和排泄的PK擬定給藥劑量和藥物伍具有一定意義GL在體內的代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位,一是在消化管近年來(lái)關(guān)于GL的PK的研究表明,GL在體內主要是以其內.已如前述,口服給藥的GL可在消化管內被腸道細菌分解菌分解代謝物GA的形式被吸收,分布到各個(gè)組織器官,最終以GA的成為GA而被吸收.二是在肝臟中,靜脈給藥或從腸道收的G可在肝臟中被轉化為GA.GA也可在肝臟中通過(guò)羥化反應的主要活性成分,但是,GA在體內有哪些藥理作用以及如何被轉化.反應在肝細胞粒體中由氧化酶系統催化完成61發(fā)揮這些作用仍然不甚清楚.雖然如上所述,GA可協(xié)伺激素血漿中GL和GA主要從膽汁排泄,部分可從尿中排出類(lèi)藥物的作用,這顯然不足以解釋甘草的全部活性,所以,進(jìn)步研究應在繼續深入了解GA的PK特征的同時(shí),進(jìn)行GA環(huán),ym2aa/“運用HPLC方法精確定量了人口服和靜的構一數關(guān)系、定量構一效關(guān)系的研究,探討GA對細胞及脈注射GL后GL及其代謝物的K行為.正常個(gè)體口服GL(100mg/kg),從血漿中可檢測到其主要代謝物GA胞學(xué)實(shí)驗體系,并依此研究GA對細胞作用的分子環(huán)節,對于(<200gm1)而檢測不到GL,但G可在尿中檢測到,泌出解GL和GA作用的分子機制具有十分重要的意義量為劑量的1.1%~2.5%,這一發(fā)現提示部分的GL可以完整形式吸收并直接從尿中排泄出來(lái),此外,通過(guò)正常人靜脈注射5參考文獻GL后測定GL在組織液中的分布,發(fā)現注射量的80%都是以Wamg Z. Nishioka M, Kurosaki Y,amaT, Kimura T. gastrointestinalupton characteristics of glycyrrhizin from glycyrrhiza extract. Bia FarmGL的形式出現于題汁,4.5%出現在尿中,當GL注射于門(mén)靜2 Ishida S, Sakiya Y, Ichikawa T, Taira Z. Doee-dcperdent pharmacokinetics ofCher harm Bui,1992;40:1917-1920脈后,在血漿中卻檢測不到GL這些發(fā)現都證明GL的主要排3 Dinah C, Nabishah EM,Oaan(CB,KdBA. Shur and long-tern effects泄途徑是膽汁. Ishida et al(進(jìn)行了灌流大鼠(使用劑量為0.5mg-30.0mg)肝中GL排泄的研究工作并由此建立了新的4PK型,肝臟攝入GH的逮率與灌流液中未結合GL濃度(C)EYH中國煤化工四w:m的關(guān)系符合米曼氏( Michaelis-Menten)動(dòng)力學(xué)方程,其y,5mm可m,H,tbh"CNMHG值為1.17魄gm,Vman,砷值為13.9/min/g肝臟.從GL作為甘草中的主要有效成分具有較明顯的保護肝細胞1mdm肝臟的流出清除與肝臟中GL的C無(wú)關(guān),穩定態(tài)C水平時(shí)GL從膽汁的泌出率也符合米一曼氏動(dòng)力學(xué)方程abily. Biol Pharm王驪麗,等.甘草甜素藥代動(dòng)力學(xué)8 Akso T, Hayashi T, Kobeshi K, Kanaka M, Kato H, Kobeyeshi M, Takoda SI: 22a-and 24-hydroxylation, Biochem Pharmacol, 19904 40: 291-29618 Takahashi M, Nakano S, Takeda I, Kumoda T, Sugiyama K, Seda9 Miyamura M, Oo M, Kyotani S, Nishioka YKampo extracts induding licorice root and changesacid after oral administration of Kampc5;92:caused by type C hepatitis virus10 Cantelli-Forti G, Maffei F, Relia P, Bugarnelli F, Bernardi M, D Intino P19 Chen MF, Shimada F, Kato H, Yano S, Kaneoka M. Effoct of oral11 Ozaki Y, Noguchi M, Kamaki20 Hunrma M, Oka K, Ikeshima K, Takahashi N, Niitsuma T, Fukuda T, Itohdministration of licoriceH. Different effects of traditional Chinese medicines containing12wxm2油M,nn{ fluence of time of翻mstitents on prednisolone pharmAcokinetics. J Pharm Pharmkrd concentratin of its active 21 Raggi MA, Bugamelli F, Nobile L, Schiavone PFG. HPLCtemination of glycyrrhizin and glycyrrhetic acid in13張菊生,鈴木和壽,南式夫,千賀慶太郎,北澤式文,甘蕈甜素與蛋白結合的orice extract administration to humans and rats. Bollm,1994;1安象中醫學(xué)院H4mmHx1 im AcT ch.民,1y242如mm2 ca Miae tmet in Bt game h ri n anshi g detected b it e et eyerhixz15 Tsai TH, Chen CF, Determination of glyeyrrhizin in rabbit plasma by high-23 Vampa G, Bermvernuti S, Rossi T. Deterrmination d glycyrrhzin anx 18 a-, 18816 Akno T, Aoyama M, Akao T, Hatori M, Imai r. 1: 170-173pharmacokinetics application. J Chroperfomance thin- layer chromatograpNamba T, Tezuka Y992;47(Supl5):825-830ISsN1009-3079CN14-1019/R2000年版權歸世界胃腸病學(xué)尕志社第二屆世界消化學(xué)大會(huì )征文通知第二屆世界消化學(xué)大會(huì )(SWCD2000)經(jīng)中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部,國科外審字(1998)1560號抗準將于2000年9月8日l(shuí)1日在北京舉行2000人盛會(huì ),本次大會(huì )主要內容為:①20世紀消化學(xué)回顧;②21世紀消化學(xué)論壇;③21世紀消化學(xué)專(zhuān)題報告;④消化學(xué)內鏡演示;⑤消化學(xué)研究論文報告;⑥消化學(xué)論文壁報展示;⑦21世紀生物醫學(xué)期刊論壇及期刊展示.本次大會(huì )由世界胃腸病學(xué)雜志(英文版)世界華人消化雜志(中文版)編委會(huì )和世界消化學(xué)網(wǎng)委員會(huì )共同主辦將由全球230名著(zhù)名專(zhuān)家做專(zhuān)題報告,現將有關(guān)征文事項通知如下:口大會(huì )主題回顧20世紀消化學(xué)研究成就展望21世紀消化學(xué)發(fā)展前景口征文內容1消化學(xué)基礎研究論文:以國家自然科學(xué)基金,國家“九五”攻關(guān)課題資助項目,國家“863”高技術(shù)計劃資助,國家重點(diǎn)實(shí)驗室及省部級資助的論文及具有我國特色的基礎研究論文為征文對象2消化學(xué)臨床研究論文:以具有創(chuàng )新的新經(jīng)驗,新理論,新發(fā)現,新技術(shù)及具有我國特色臨床研究論文為征文對象口征文要求1中文論文正文篇3009950字以?xún)鹊慕Y構式中文摘要和對應的英文指要結構式搞要包括:目的(AM;方( METHODS);結果( RESULTS);結論( CONCLUSION)]更歡迎投英文論文全文,并附結構式摘要,但必須附對應的中文稿.以上征文一式兩份2文字力求準確、簡(jiǎn)練、通順,用16開(kāi)稿紙謄寫(xiě),字跡工整、清楚,并符合本刊要求3論文應具有科學(xué)性、創(chuàng )斷性、實(shí)用性及可讀性4論文必須是未在國內外公開(kāi)發(fā)表過(guò)的口論文評獎本次大會(huì )分兩部分進(jìn)行獎勵:基礎研究論文獎和臨床硏究論文獎.獲獎名次及獎金:一等獎獎金5000元,二等獎獎金3000元,三等獎獎金2000元,評獎將由專(zhuān)家組成評獎委員會(huì ),在會(huì )前采用雙盲法進(jìn)行評比口征稿截止日期2000年5月1日(請在信封左下角注明“SWD2000會(huì )議征稿”字樣).口論文刊登方式聽(tīng)投稿什經(jīng)南稿擇優(yōu)錄用.中文稿全文,近期將在《世界華人消化雜佝蘭(醫學(xué)文摘庫/醫學(xué)文摘(EM))和〈中國科技論文統計與分析)等收表;中文摘要將于人會(huì )前在《世界華人消化雜志)上發(fā)表;英文稿全文,近EH化學(xué)專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)期刊,被美國《化學(xué)文摘(CA))、中國煤化工m,CN4-1019/R)上發(fā)NA凵)(國際性消化學(xué)術(shù)期刊,被美國科學(xué)引文索引(SCI)〉、《化學(xué)文摘(CA)、荷蘭〈醫學(xué)文摘庫/醫與分析)等收錄.中國標準刊號:SSN1007-9327,CN14-1018/R)上發(fā)表;英文摘要將于大會(huì )前在(世界胃腸病學(xué)雜志(英文版)上發(fā)表口大會(huì )秘書(shū)處100023北京市2345信箱Te.008-10-65891901,Fax,0086-10-65891893數publicbta.netcnhttp;"www哪ge