SARS流行病傳染動(dòng)力學(xué)研究

2004;31(2)生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. Brophy167SARS流行病傳染動(dòng)力學(xué)研究李錚陳曦媵虎修志龍孫麗華馮恩民大連理T大學(xué)環(huán)境與生命學(xué)院生物科學(xué)與工程系,大連116024(大連理工大學(xué)應用數學(xué)系,大連116024)摘要 Logistic確定型增長(cháng)模型可被用來(lái)描述嚴重急性呼吸道綜合癥(SARS)的流行規律,通過(guò)對部分國家、地區及中國內地部分省市的數據進(jìn)行擬合,及其對擬合結果的分析,揭示了各個(gè)地區SARS傳染力不均勻的現象,以及在控制措施上的差異所帶來(lái)的不同效果.同時(shí),還對超級傳播現象(SEs)等問(wèn)題進(jìn)行了討論關(guān)鍵詞嚴重急性呼吸道綜合癥c模型,傳染動(dòng)力學(xué),超級傳播現象學(xué)科分類(lèi)號R181.222002年11月在我國廣東省發(fā)現了一種急性呼分析.本文將根據以往流行病研究的成果,應用比吸道傳染病,主要癥狀為發(fā)熱(>38℃)、干咳、較簡(jiǎn)單的數學(xué)模型分析幾個(gè)典型國家和地區的呼吸急促或呼吸困難,胸部X光檢查可發(fā)現肺部SARS患者數據,求得模型參數,著(zhù)重探討SARS病變這種臨床表現為肺炎的疾病,不同于由細菌的流行規律引起的所謂典型肺炎,國內醫學(xué)界稱(chēng)之為“非典1數學(xué)模型型性肺炎”.由于之前人們對這種新型疾病的病因、傳播規律、診斷和治療方法知之甚少,在很短目前對流行病傳染動(dòng)力學(xué)研究的數學(xué)模型主要時(shí)間內就擴散到香港、北京、加拿大、新加坡、泰有確定性模型和隨機模型“,其中 Logistic模型是國、越南等很多國家和地區,引起了世界各國的高最簡(jiǎn)單的確定性模型.根據SARS流行特點(diǎn),運用度重視.2003年3月15日世界衛生組織(WHO) Logisti模型對SARS流行病動(dòng)力學(xué)特征加以描述將這種疾病命名為嚴重急性呼吸道綜合癥( severe假設N代表染病總人數,μ為染病者比增長(cháng)acute respiratory syndrome,SARS).經(jīng)各國研究人率,A為傳染抑制常數,那么 Logistic程可以用員緊張的工作,目前初步認定SARS病原體是一種下式表示新型的冠狀病毒( coronavirus)(.這種病毒不同dw/dr=N(μ-AN)于以往發(fā)現的任何病毒,也不是以往發(fā)現的冠狀病方程中參數t的初值為1,即為官方統計數據毒的變體,這種病毒具有比較強的傳染能力,可以公布的第一天。在t=1時(shí)的N值為第一天公布的通過(guò)近距離接觸以飛沫等方式傳播.截止到2003患病人數年6月27日,全世界已經(jīng)有32個(gè)國家和地區發(fā)現方程第一項表示在不存在人為干預情況下傳染了非典型性肺炎共8450例,死亡810例,病愈出病的自然流行趨勢,第二項表示對傳染病的人為控院7410例,死亡率已達9.59%,在我國,報告有制產(chǎn)生的效果在傳染病流行初期,方程第一項占疫情的省份為26個(gè),累計報告非典型性肺炎臨床主導地位,病人數目呈多代指數級增長(cháng),類(lèi)似于微診斷病例5327例,累計治愈出院4921例,死亡生物生長(cháng)的對數生長(cháng)期.在傳染病爆發(fā)期,第二項348例,死亡率653%.我國SARS病例占世界總的作用就開(kāi)始逐漸占據主導地位,dNdt逐漸趨近數的63%,盡管目前疫情已經(jīng)得到了一定控制,于0,發(fā)病人數基本不再上升,傳染病得到控制但由于對SARS病毒流行規律的認識以及臨床診斷關(guān)系式對方程(1)積分可以得到發(fā)病人數與時(shí)間的和治療措施等方面還有許多不足,因此有必要進(jìn)一步加強上述研究工作,以便更好地預防和控制該病的擴散和復發(fā).目前,針對SARS的流行規律,已中國煤化工x(-)(2)有Riey和 Lipsitch等23分別就香港和新加坡的疫CNMHG情進(jìn)行了比較詳細的描述和數據分析.但是,作為通訊聯(lián)系人Tel/Fax: 04114706369, E-mail: zlxiu@ mail. dlptt Inen疫情嚴重的中國大陸等地區還缺乏相應的疫情數據收稿日期:200710,接受日期:200928168生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. Biophys204;31(2)其中X0為某個(gè)地區在疾病流行初期的初始患者數,通常情況下在疾病的原發(fā)地區X0=1,但是對于輸入型疫區,X0的值可能大于1;r為出現第一例患者到有數據公布的日期之間的時(shí)間間隔.由于SARS疫情早在2002年底即出現,而WHO的數據直到3月17日才開(kāi)始公布,我國衛生部則于4月21日公布了比較準確的數據,因此數據記錄的起始時(shí)間t=0并不是第一個(gè)病例出現的時(shí)間t,二者之間的時(shí)間差用r表示Logistic模型適于表達S型增加的統計規律,因此根據方程(1),當dN/dt=0時(shí),即可得到染病人數的最大值Fig, 1 Simulation results of SARS in20030421A在疫情發(fā)生的早期,由于缺乏有力的控制措施,疫情的發(fā)展規律主要受病毒本身的傳染特性控制,因此方程(1)可以簡(jiǎn)化為1600dN/dt= N(4)由方程(4)可以得到SARS病毒的倍增周期8002數據及數學(xué)方法本文采用的數據均來(lái)自世界衛生組織(WHO)80100(htp://ww.who.int)和中國衛生部官方網(wǎng)站(htp://w.moh,gow.cn).數據的起始日期分別rg2 Simulation results of SARS in HongKong since 20u0m為WHO和中國衛生部公布SARS病況的起始日期,- commutative number;..real cases number即3月17日和4月21日,截止日期為6月27日方程擬合采用的是求解多變量函數極小化的Nelder-Mead單純形算法3數據的擬合結果及其分析本文首先對世界上SARS疫情比較嚴重的國家、地區以及中國內地部分省份染病總人數進(jìn)行了擬合,圖1~圖3分別是北京、香港和山西的擬合結果,表1列出了7個(gè)國家和地區或省份的模型參數.從圖1~圖3中可以直觀(guān)地看出模擬結果和實(shí)際感染人數之間非常吻合,其平均相對誤差分別為0.95%,4.59%和1.74%,其他4個(gè)國家和省份的中國煤化工 hanxi si034平均相對誤差在5.07%和10.39%之間(表1)也是相當準確的CNMHG real cases number2004;31(2)生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. BiophysTable 1 Simulation result of model parametersRegion43.5713Beijing, ChinaHebei. China10.2Shanxi. ChinaNei Monggol, China10.2253235073.1染病者比增長(cháng)率可以看出,T值在2.5~71天之間,最短的是內圖4對染病者的比增長(cháng)率μ進(jìn)行了比較,從中蒙古,最長(cháng)的是新加坡,這與SARS病毒的培養周可以看出,中國大陸地區的μ值比新加坡、中國香期為2-7天是吻合的,從某種程度上也反映出港和加拿大的高.染病者的比增長(cháng)率大小可以反映該疾病的早期潛伏期為2.5~7.1天SARS病毒自然傳染的情況,它主要受人口密32傳染病抑制常數從圖5可以看出,與染病者比增長(cháng)率μ不同,各地區的傳染病抑制常數A相差很大,最高值是最低值的15倍.染病抑制常數λ與一些人為干預因素有關(guān),如對患者的診斷治療及時(shí)程度、對接觸者的隔離、對疾病流行區的清潔消毒以及疫苗的使用等,這些因素與疫情發(fā)生后當地政府、醫療機構所采取的措施有密切關(guān)系,如果采取的措施比較及時(shí)、得力,A值會(huì )比較大,疫情就更容易在短時(shí)間0.10內被控制朋瑟翡Fig, 4 Comparison of u among different regions≈04度、人口流動(dòng)規模、民眾的身體素質(zhì)和健康狀況、衛生習慣等因素的影響.身體素質(zhì)越好,人口密度0.2越低,衛生習慣越好,μ值越低,發(fā)病趨勢越緩和.相對于新加坡、中國香港和加拿大而言,中國內陸幾個(gè)省份的人口密度較高,公共衛生條件較差,生活習慣相對落后,因此μ值偏高,SARS病毒蔓延較快.另外,從μ值的大小來(lái)看,雖然各個(gè)地區有所差異,但是都在同一個(gè)數量級內,最大值efferent regions與最小值之間相差不到3倍,這是因為值主要取中國煤化工決于SARS病毒本身的傳染性強弱,其次才受接觸CNMHG地區中,加拿大率、身體素質(zhì)等因素影響.由值還可以根據政府早期對此病非常重視,對感染者和疑似病人都(5)式計算出SARS病毒的倍增時(shí)間T,從表1中采取了比較嚴厲的隔離措施,加之該國有比較完備170生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. Biophys2004;31(2)的公共衛生機構和設施,因此疫情得到了比較好的內的疫情狀況.即便如此,模型仍然對個(gè)別地區的控制,其傳染抑制常數比較大,遺憾的是SARS疫首發(fā)日期進(jìn)行了比較準確的推測,如中國香港的實(shí)情得到控制后,加拿大民眾有松懈情緒,結果導致際首例患者發(fā)現時(shí)間為2月22日,模型推測時(shí)間再次小范圍的SARS感染.這里只對加拿大前期的為2月1日;河北的實(shí)際日期為4月15日,推測疫情進(jìn)行了分析,不包括后期的數據中國香港和日期為4月11日北京是出現SARS患者較早的地區,香港從發(fā)現SARS到了解其傳染途徑、再到采取相應的控制4討論施經(jīng)歷了相當長(cháng)的一段時(shí)間,而北京在很長(cháng)一段時(shí)通過(guò)對SARS疫情的描述、總結與分析,可以間內沒(méi)有引起有關(guān)政府部門(mén)的足夠重視,因此兩地得到一些基本的傳染規律.但是由于 Logsitic模型的防控能力總體上是相對薄弱的,傳染抑制常數也的解釋能力有限,在SARS流行過(guò)程中還有很多問(wèn)相對較低.4月20日中央政府采取了強有力的措題用它無(wú)法解釋,需要做進(jìn)一步的改進(jìn)施后,情況有了明顯的變化,這從山西和內蒙古的首先是SARS傳染的區域性.廣東省是SARS參數值上能夠體現出來(lái)最早發(fā)病的地區,但是疫情主要發(fā)生在廣東的部分對比圖4、圖5和表1中的實(shí)際染病總人數可地區,同樣,對于山西、內蒙、河北、天津等幾個(gè)以看出一個(gè)基本規律:傳染病抑制常數較大的地疫情相對比較嚴重的地區,通過(guò)追蹤SARS輸入源區,疫情就相對較輕.這說(shuō)明SARS疫情流行程度頭,可以發(fā)現都與北京有著(zhù)密切的聯(lián)系.從地理位的大小主要是由人為控制措施是否得力及時(shí)決定置上看,這幾個(gè)省市都是距離北京很近的地區.由的,上海和北京的鮮明對比再次印證了上述觀(guān)點(diǎn).此可以看出,SARS流行還具有很強的地理區域性上海早在2003年2月廣東公開(kāi)報道SARS疫情以特點(diǎn),這種流行的區域性特點(diǎn),使得政府采取的限后就開(kāi)始采取積極的應對措施,而北京直至2003制旅游、限制人員跨區域間流動(dòng)的措施起到了良好年4月中下旬當SARS已經(jīng)開(kāi)始大規模流行時(shí)才開(kāi)的效果,從4月下旬開(kāi)始SARS從北京的輸出得到始采取應對措施,其直接后果是截止6月6日上海了有效遏止,防止了SARS向其他地區的進(jìn)一步蔓的SARS患者總數為8人,北京為2521人延.這種區域性的特點(diǎn),是SARS病毒本身的傳播3.3最大染病人數和染病初始日期特性之一,因此,模型中反映自然傳播能力的比增表Ⅰ還對各地區的實(shí)際染病人數與模型計算的長(cháng)率μ值就不是常數,即:=(d),其中d為N值進(jìn)行了比較.目前SARS疫情在多數國家和考慮地理條件的參數.從理論上說(shuō),距離疫區越遠地區已經(jīng)趨于穩定,實(shí)際的SARS感染者數量基本的地區輸入病例的概率越低不再發(fā)生大的變化.通過(guò)表1的數據對比可以看其次是SARS傳播的不均勻性.在疫情嚴重的出,根據 Logistic模型計算得到的最大感染人數同幾個(gè)地區,都存在著(zhù)超級傳播現象( Super-spree目前的實(shí)際感染人數很接近.需要說(shuō)明的是, events,SSEs),即一個(gè)SARS患者感染了大量其他Logistic模型不適于描述疫情出現反復的情況.加人的情況.例如廣州某SARS患者在住院50天內拿大現在染病人數為219人,但是新增人數是復發(fā)傳染了130余人超級傳播現象的存在,說(shuō)明了性質(zhì)的,是疾病在加拿大的再次流行,表1中所列SARS傳播的不均勻性,即每個(gè)患者所產(chǎn)生第二代出的實(shí)際染病人數是加拿大第一次穩定的染病人感染者的數量存在著(zhù)巨大差異.這種現象的存在為數,它和計算的結果還是比較吻合的SARS傳染規律的研究帶來(lái)了很大的困難. Riley(2通過(guò)參數r可以基本推算特定地區第一例感染就將這些SSE視為特例來(lái)處理,在他的分析中只SARS患者染病日期.根據模型推算得到的第一例考慮了SARS傳染的一般情況.認識SSE的規律與SARS患者出現時(shí)間與實(shí)際事件有一定出入,主要本質(zhì),對SARS的控制無(wú)疑是至關(guān)重要的,因為它原因是一些地區早期數據不全(如北京),一些地很有可能導致高傳染率帶來(lái)的局部SARS爆發(fā)區早期患者是輸入型病例,比如山西最早是8位患通中國煤化工種現象主要發(fā)生者,河北是6位患者.由于模型采用的數據樣本的在采集時(shí)間都是在疫情發(fā)生相當長(cháng)時(shí)間之后,因此模準,CNMHG5還缺乏統一的標如,八陸地區的SE都型參數難以對很早的首例發(fā)病時(shí)間做出準確預測,發(fā)生在4月下旬之前,此后再沒(méi)有出現這種現象它比較適于描述數據樣本記錄時(shí)間內及其臨近時(shí)間目前從病源上還不清楚SSE傳染源的傳染力是否20:931生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Prog. Biochem. Biophys強于一般傳染源,但SSE感染者中醫務(wù)人員的比患于未然例非常高,導致醫院成為SARS流行前期的一個(gè)主要傳染源.這說(shuō)明,染病人數是時(shí)間和空間的偏微5結論分方程,即本文根據SARS流行的特點(diǎn),利用 Logistic增a Na N長(cháng)模型對SARS傳染動(dòng)力學(xué)加以描述,對方程中的參數進(jìn)行了擬合,模擬結果與實(shí)際統計數據基本吻其中S為在傳染區內考慮SARS傳播空間因素合.對各個(gè)參數及其影響因素的分析表明,染病者的變量.對于發(fā)生SE現象的地區,其。N/8S值比增長(cháng)速率μ決定了SARS的前期流行程度,而應該明顯高于其他地區SARS能否得到快速控制則取決于傳染病抑制常數再者是SARS流行的季節性.SARS流行恰逢A,這與各地的疫情發(fā)展以及是否采取嚴厲的控制春季,本是春暖花開(kāi),萬(wàn)物復蘇的季節,得到控制措施是相符的則是氣溫漸高的夏季,那么天氣涼爽的秋季SARS是否會(huì )卷土重來(lái)呢?另外,隨著(zhù)SARS疫情逐步獲得控制,當人口流動(dòng)限制逐步取消之后,人們是否I Rota P A. Oberste M S. Monroe Ss, et al. Characterization of a還會(huì )保持對SARS的高度重視呢?因此,μ、λ都應espiratory sy ndrScience,2003,300(5624):1394~1399該是時(shí)間t的函數.人們應該根據這些疫情隨時(shí)間2 Riley s, Fraser C, Donnelly C A,etal. Transmission dynamics of的變化情況對控制措施進(jìn)行適當的調整he etiological agent of SARS in HongKong: impact of雖然目前SARS在國內外都基本得到了控制interventions, Science, 2003, 300(5627): 1961-19663 Lipsitch M, Cohen B, Robins J M, et al. Transmission dynamics但人們對SARS病毒的認識還非常膚淺,例如人們and control of severe acute respiratory syndrome. Science, 2003至今還不清楚SARS的傳染源,還沒(méi)有掌握SARS300(5627):1966~1970的流行規律,還需要更加便捷準確的診斷方法,更陳蘭蓀,陳鍵.非線(xiàn)性生物動(dòng)力系統.北京:科學(xué)出版社993.120~13需要研究開(kāi)發(fā)出有效的治療藥物或疫苗,等等.因hen L S, Chen J. Nonlinear Biology Dynamical System. BeijinScience Press, 1993. 120-137此對SARS的認識和研究還需要相當長(cháng)的時(shí)間,人5Dyec,cmN. Modeling the SARS Epidemic. Science,200,300們對SARS的再次流行還需要做好充分的準備,防(5627):1884-1885Infectious Kinetics of SARS EpidemicLI Zheng, CHEN Xi, TENG Hu, XIU Zhi-LongDepartment of Bioscience and Biotechnology, Dalian University of Technology, Dalian 116024,ChinaSUN Li-Hua. FENG En-MinDepartment of Applied Mathematics, Dalian University of Technolgy, Dalian 116024, China)Abstract The Logistic model is improved for the description of severe acute respiratory syndrome(SARS ),whichis infecting all over the world especially in China. The model simulates the situations of SARS in different countriesand in different provinces of China. The results reveal the asymmetrical phenomenon of the infection of SARS.Theconditions that cause the infectious disease in natural circumstance and the factors that added by human for thecontrol of SARS are considered in the model. The different measures, which are used to control the disease. canlead to different results. The phenomenon of super-spread events(SSEs)is also discussedKey words severe acute respiratory syndrom (SARS), logistikinetics of infartion super-spread events中國煤化工CNMHGCorresponding author. Tel/Fax: 86411-4706369, E-mail: zlxiu@ mail, dlptt IncnReceived: July 10, 2003 Accepted: August 28,2003