比阿培南的合成

中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(12)●793●化學(xué)合成藥物比阿培南的合成劉相奎，楊玉雷，朱雪焱，袁哲東(上海醫藥工.業(yè)研究院，上海 200437)摘要:水合肼經(jīng)縮合、烯丙某化、脫保護后甲?；?、溴加成、環(huán)合、取代、醇解、氧化、去甲?；?、環(huán)合、還原得到6,7--氫-6-巰基-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]唑鐓訊化物(12)，收率12%。12與 (4R.5S,6S)-3-. .苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7氧代-1-氨雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯(13)經(jīng)縮合、脫保護得到比阿培南，收率67.5% (以13計)。關(guān)鍵詞:比阿培南;抗生素;合成中圖分類(lèi)號: R978.1*7文獻標識碼: A文章編號: 1001-8255 (2006) 12-0793-04比阿培南(biapenem，1)， 化學(xué)名為后法， 并進(jìn)行了工藝優(yōu)化。2與烯丙基溴反應后無(wú)6-[4R,5S6S)-2-羧基-6-[(R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-需減壓蒸餾純化， 直接用于下步反應，制得的3與氧代-1氮朵:環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6,7-二甲酸 反應后也不用分離，直接溴加成得5，在碳酸氫-5H吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鐵內鹽，是美國鉀作用下環(huán)合后重結晶得到6，簡(jiǎn)化了操作。制備Wyeth公司研發(fā)的新型1β-甲基碳青霉烯類(lèi)抗生素，9時(shí)，發(fā)現用催化量的三氯化鐵反應不完全，將三臨床廣泛應用于革蘭陰性需氧菌、革蘭陽(yáng)性需氧菌氯化鐵的用量提高到等摩爾量時(shí)，收率可達90%。和厭氧菌引起的急慢性感染，對革蘭陰性菌的活性制備11和12時(shí)，用重結晶替代樹(shù)脂純化法，操作簡(jiǎn)優(yōu)于亞胺培南，對革蘭陽(yáng)性菌的活性與業(yè)胺培南.化。12和(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-1-相似。1對整形手術(shù)感染、婦科感染以及耳鼻喉感羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-染均有較好的療效")，2002年在日本上市，是新- -烯-2-羧酸對硝基芐酯(13，市售)經(jīng)縮合、脫保護代抗菌譜廣、藥動(dòng)學(xué)特性?xún)?yōu)良并對腎脫氫肽酶- I即可得到1(圖1)。12和13的縮合反應中，以無(wú)水乙(DHP- I )穩定的碳青霉烯類(lèi)抗生素”。腈代替混合溶劑(DMF、丙酮和乙腈)，得到淡黃1的關(guān)鍵中間體6,7-二氫-6-巰基-5H-吡唑并色固體14，收率90%，溶劑易于回收。14脫羧基[1,2-a][1,2,4]三唑鑰氣化物(12)主要有兩條合成上的保護基時(shí)，無(wú)論是用鈀炭催化氫化4或鋅粉反路線(xiàn)3.4: (1)1,2- :(叔丁氧羰基)肼經(jīng)環(huán)合、去保應35.6，都必須用吸附樹(shù)脂SP-207純化，本研究選護、甲磺?；?、去保護、環(huán)合， 最后在酸性條件下用鋅粉還原， 按文獻操作用磷酸鹽緩沖液為溶劑去保護得到: (2)水 合肼經(jīng)縮合、烯丙基化、脫保時(shí)僅有少量原料發(fā)生反應，經(jīng)多次試驗后發(fā)現，在護后甲?；?、溴加成、環(huán)合、取代、醇解、氧化、緩沖液中 加入THF，鋅粉用量可減少為文獻用量的去甲?；?、環(huán)合、還原得到。前法條件苛刻、操作13, 收率75%。 改進(jìn)后的工藝革除了陽(yáng)離子樹(shù)脂、復雜，所用試劑大多系進(jìn)口，價(jià)格昂貴，收率僅陰離子樹(shù)脂純化， 操作簡(jiǎn)化，更適于放大生產(chǎn)，128%;后法原料易得，操作較簡(jiǎn)便，故本研究選用的收率 為12%; 1的 總收率為67.5% (以13計)。災驗部分收稿日期: 2006-08-22中國煤化工，:校FE:; Varian INOVA型作者簡(jiǎn)介:劉相奎(1979)， 男，碩十，從事抗生素及藥物中間體.MH. CN MH GineElemental Analzser大派x; Lanu LIUa ou uicnazione的合成。Tel: 021-55514600211MOD-1106型元素分析儀: Bio-Red FTS-185型紅外測定E-mail: panipenem@126 com儀: HP 1090型液相色譜儀?！?94●中國醫藥工業(yè)雜志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37(12)HNH2NH: H2OCHzCOCH3CH3烯丙攻溴,CH3HCO2EtHCO2HNCHOBr2K2CO3, Br-, N- -CHOAcSK→NHCHO-CHOB:45N-CHO. KOH, HS-N-CHO ) HCI-N-CHOIH)2一一89+s-