三氯生的合成

三氯生的合成蘆金榮周慶江莫莉蓉(中國藥科大學(xué)有機化學(xué)教研室江蘇南京 2000 )摘要:目的合成三氯生 并進(jìn)行工藝改進(jìn)。方法以對二氯苯和2 A4-二氯苯酚為原料制得2 A 4三氯-2=硝基:二苯醚再經(jīng)還原、重氮化和水解制得三氯生。結果經(jīng)四步 反應制得三氯生反應總收率45.83%。產(chǎn)物結構經(jīng)紅外光譜、核磁共振譜及質(zhì)譜確證。結論原料易得 工藝簡(jiǎn)單適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞三氯生重氮化反應;威廉姆遜反應桑德邁爾反應合成中圖分類(lèi)號:R914. 5.文獻標識碼:A文章編號:1007-7693( 2003 )06-0491-02Synthesis of triclosanLU Jjin-rong ,ZHOU Qing jang ,MO Li-rong( The Department 0f Organic Chemisry , China parmaceuical Uniersity ,Nanjing210009 ,China )ABSTRACT :OBJECTIVETo synthesize triclosan and optimize the process. METHODTriclosan was synthesized by diazotizing2 4 A-trichloro-2-amino diphenylether and boiling the diazonium compound with H2O.2 A A-trichloro-2-amino diphenylether was ob-tained by condensation of 25-dichloro-1-nitrobenzene with 2 4-dichlorophenolate followed by the reduction of the 2 4 4-trichloro-2=nitro-diphenylether. RESULTS Triclosan was synthesized in four steps with the overall yield of 45.83% . The chemical structure ofsynthetic products were confirmed by IR I HNMR ,MS. CONCLUSION The synthetic route is simple the initiative materials are easyto be obtained and this procedure is suitable for industrial manufacture.KEY WORDS riclosan ;diazo -reaction ;W iliamnson reaction Sandmeyer reaction synthesis三氯生( triclosan,1 ) ,化學(xué)名2 4 A:三氯-2'羥基二苯得操作簡(jiǎn)單適合于工業(yè)化生產(chǎn)。醚對革蘭陽(yáng)性菌及大部分陰性菌均有作用對真菌也有一在合成化合物4時(shí)我們采用將2與3在熔融狀態(tài)下直定效果可用于手及創(chuàng )口消毒手術(shù)、注射和靜脈穿刺前皮膚接反應的方法方便地得到了產(chǎn)物4。我們發(fā)現無(wú)論采用鈉消毒，也可用于牙周炎及牙齦炎的預防和治療及痤瘡的治療鹽或鉀鹽反應均可完成,兩者收率相當。但由于鈉鹽熔點(diǎn)等1。高于鉀鹽故用鈉鹽與2發(fā)生親核取代反應時(shí)應將3逐步，C加入到熔融的2中反應方可順利完成,否則,反應溫度升高,收率下降。CI一0--CI在將硝基物( 4 )還原為胺時(shí)由于胺易氧化且熔點(diǎn)較低,因此我們將產(chǎn)物胺轉變成硫酸鹽( 5 )直接用于下一步反應。HOGeigy-2I以3 A4-二氯硝基苯為原料與4-氯-2-甲氧基苯酚由于胺及銨鹽( 5 )在酸性水溶液中溶解度不佳難以在鈉經(jīng)Willianson 反應制得2 ,4=二氯4-硝基-2:甲氧基二苯水中完成重氮化反應。我們參照文獻4] ,以乙醇為溶劑亞醚還原硝基后再經(jīng)重氮化,Sandmeyer反應 得2 A 4=三氯-硝酸酯為重氮化試劑進(jìn)行重氮化反應得到較理想的結果。2-甲氧基二苯醚脫甲基得產(chǎn)物三氯生。本法步驟較長(cháng)原重氮鹽( 6 )的水解在較高溫度( 160~ 170C )下進(jìn)行結果除得到產(chǎn)物三氯生外還得到少量的白色針狀結晶。我們料4-氯-2-甲氧基苯酚難以直接購得。另有文獻]報道以4-氯-2-異丙基苯酚為原料在堿性分析認為該結晶狀副產(chǎn)物為1 3 6-三氯二苯并呋喃( 7)5] ,條件下與2 A二氯溴苯反應制得異丙基取代的二苯醚氧這是由于重氮鹽在反應條件下脫N,形成自由基,自由基再化制得的二苯醚,得到過(guò)氧化物( - -CMe2 00H )再經(jīng)酸化水與另一苯環(huán)發(fā)生反應結果形成了穩定的二苯并呋喃衍生物解得產(chǎn)物1。本法雖收率較高(文獻3]三步總收率60%左結構。右) ,但原料需通過(guò)另外途徑制備難以直接購得,另外由于中國煤化工產(chǎn)生過(guò)氧化物對反應設備亦有一定要求。三校正;IR譜用Nicolet im-pact 4MH.CNMHG;HNMIR譜用BRUKER我們以對二氯苯為原料硝化后制得2 5-二氯硝基苯(2)再與2 4-二氯苯酚鹽(3 )反應得2 4 4'-三氯-2=硝基二DRX-500核磁共振儀測定,TMS內標; MS用Finnigan FTMS-苯醚4)還原后再經(jīng)重氮化,水解得產(chǎn)物1，以2 5-二氯硝2000型質(zhì)譜儀測定?；接嬁偸章?5.83%。與上述文獻方法相比本法原料易.1 2 5-二氯硝基苯( 2)中國現代應南藥季察懲2003年12月第20卷第6期Chin JMAP 2003 December ,Vol. 20 No.6， 491.CI、Ch-CC1-CI +MO-Cl一>-CINO22Cl、C\、CH(CH2)4ONOH3*1)凹cI--ciCI一0--ci2) H2SO4C2HgOHNH2 :H2SO4N'= N HSO4出抽濾得白色重氮鹽6。將6緩慢加入到96% H,SO.( 200mL )中加熱至160 ~o170C反應40min,冷卻,分液,有機層加入1mol/L NaOH( 200mL )抽濾固體用環(huán)己烷重結晶得白色針狀結晶( 6. 07g) ,mpl53 ~ 155C ,為副產(chǎn)物7。IR( KBr )u( cm -1 ) :3089 ,65% HNO,( 20mL )攪拌下加入98% H2SO,( 20mL)控.1574 ,1467 ,1426 ,1387 ,1202 ,1090 852 809 ;MS( m/z)273. 6.制反應溫度在50 ~ 60°C分批加入對二氯苯( 20g 0. 136mol)，( M+H)。加完后攪拌20min將反應液倒入冰水( 200mL)中攪拌靜濾液加入1mol/LHCI調節pH至3冷卻抽濾得棕色置抽濾烘干，得淡黃綠色固體2( 25. 0g 97% ) ,mp :54 ~固體乙醚溶解固體水洗無(wú)水MgSO2干燥回收乙醚石油56C(文獻[°]mp 56C )。醚重結晶得白色針狀結晶( 20. 5g 66. 1% ) mp55 ~ 58"C(文2 2 A 4三氯-2^-硝基二 苯醚4)獻'mp 54~57.3C)。IR( KBr)I( cm-' ) 3388 ,1626 ,1472 ,反應瓶?jì)燃尤隟0H( 7. 3g ,0. 13mol )及2 ,4-二氯苯酚1184 ;MS( m/z ):289. 9( M* ),291. 0( M + H );'H-NMR(21g 0. 13mol ) ,加熱至熔融加入2( 25g ,0. 13mol )升溫至( CDC3 )8 5.65( s 1H ,0H )6.67~7.50( m 6H Ar-H )。.160 ~ 170C反應2h冷卻至室溫,加入1N-NaOH( 50mL)攪參考文獻拌至出現棕色固體抽濾,干燥95%乙醇重結晶,得淡黃色片狀結晶(35.0g,84.5%),mp:84~86C。IR(KBr)u.[1]孫蕾馮希平劉艷珍等.硫酸鋅對口腔主要致齲菌生長(cháng)的( cm-1 ):3089 ,1529 ,1471 ,1344 ,1259 ,816 ,806 ;' H-NMR影響[ J].實(shí)用口腔醫學(xué)雜志2000 3 ) :196.( CDCI, )8 6.75 ~7.82( m 6H Ar-H)。[2] J. R. Geigy A. -G. Preparation of halogenated 2-hydroxydiphenyle-32 A 4:三氯-2°-氨基二苯醚硫酸鹽( 5)thers[ P ] Neth, 6 401 526. 1964-08-24( CA1965; 63 :p11431b).反應瓶?jì)燃尤胨? 40mL )冰醋酸( 2mL ) ,鐵粉( 20g ρ.[3] Ihara Chenical Industry Co. ,Ld. Substituted phenolC[ P ] Jap357mol)加熱回流10min,冷卻至室溫,加入4(20g,0.Kokai Tokkyo Koho, 59 726. 1981-05-23 ( CA1981 ; 95063mol)回流40min冷卻加入乙醚(40mL)抽濾濾液分132473c ).液水層用乙醚10mL x2 )提取,合并有機層加入3NH2SO4[4] 王保仁有機合成反應(下冊)[ M]北京:科技出版社,( 25mL)攪拌抽濾干燥得白色固體( 19.8g 84.6% ) ,mp :1985 2708.135 ~ 138C。IR( KBr )v( cm-' ):3388 ,1626 ,1488 ,1471 ,[5] 刑其毅徐瑞秋周政等.基礎有機化學(xué)(第二版X M]北1263 ,184 ,1068 885 849 .京高等教育出版社,1994 740.[6] David R. Lide. CRC Handbook of Chemistry and Physics. 74th e-4三氯生( 1)ditior[ M ] CRC Press 1993-1994 3-82.95%乙醇( 200mL) 5( 40. 0g ρ.107mol )置反應瓶中冷[7 ]SusanBudavari. The Merck Index. voll3. edl3[ M ] Merck re-卻至5C以下,攪拌下滴加亞硝酸正戊酯(14.3mL,0.11search laboratories division of Merck &Co. ,Inc : Merck &Ccmol)繼續攪拌反應0.5h加入乙醚(200mL)靜置至固體析中國煤化工收稿日期2002-11-05MYHCNMHG， 492.:2003 December ,Vol.20 No.6中國現代應用藥學(xué)雜志2003年12月第20卷第6期